Planejamento, síntese e avaliação biológica de novos compostos heterocíclicos como potenciais agentes anticâncer

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MetadadosDescriçãoIdioma
Autor(es): dc.contributorDias , Luiza Rosaria Sousa-
Autor(es): dc.contributorhttp://lattes.cnpq.br/4588864767496565-
Autor(es): dc.contributorAlbuquerque , Magaly Girão de-
Autor(es): dc.contributorhttp://lattes.cnpq.br/0780841238637304-
Autor(es): dc.contributorCampos , Vinícius Rangel-
Autor(es): dc.contributorhttp://lattes.cnpq.br/3144845275232251-
Autor(es): dc.contributorOliveira , Ralph Santos-
Autor(es): dc.contributorhttp://lattes.cnpq.br/2376670019296363-
Autor(es): dc.contributorRobbs , Bruno Kaufmann-
Autor(es): dc.contributorhttp://lattes.cnpq.br/5790428453151512-
Autor(es): dc.contributorBello , Murilo Lamim-
Autor(es): dc.contributorhttp://lattes.cnpq.br/0550748720005119-
Autor(es): dc.contributorhttp://lattes.cnpq.br/0938660040725970-
Autor(es): dc.creatorSoares, Júlio César de Araujo Vanelis-
Data de aceite: dc.date.accessioned2025-01-03T11:35:22Z-
Data de disponibilização: dc.date.available2025-01-03T11:35:22Z-
Data de envio: dc.date.issued2024-09-16-
Data de envio: dc.date.issued2024-09-16-
Fonte completa do material: dc.identifierhttps://app.uff.br/riuff/handle/1/34703-
Fonte: dc.identifier.urihttp://educapes.capes.gov.br/handle/capes/918823-
Descrição: dc.descriptionO câncer é um conjunto de mais de 100 doenças caracterizadas pela proliferação desordenada, exacerbada e agressiva de células de um tecido, as quais representam a segunda principal causa de morte no mundo. O avanço científico nas áreas de biologia molecular e genética no final do século XX possibilitou o desenvolvimento de terapias farmacológicas mais seletivas para células neoplásicas, conhecidas como terapias dirigidas. A inibição da via PI3K-AKT-mTOR é uma das estratégias utilizadas em novas terapias dirigidas, uma vez que as alterações genéticas relacionadas a esta via de sinalização estão fortemente relacionadas à maioria das manifestações neoplásicas. As proteínas desta via de sinalização, em especial, as enzimas fosfatidilinositol-3-quinase (PI3K) têm sido estudadas como alvos no desenvolvimento de fármacos para terapia dirigida do câncer, e estão envolvidas no desencadeamento de diversos eventos celulares relacionados ao câncer, como a proliferação celular, angiogênese e inibição de apoptose. Considerando inibidores de PI3K como estratégia terapêutica em doenças cancerígenas, neste trabalho foi realizado o planejamento e a síntese química de novos compostos heterocíclicos como potenciais inibidores das isoformas PI3Kδ e PI3Kβ, para posterior avaliação biológica. Na etapa inicial do planejamento, foi construída uma biblioteca virtual com estruturas moleculares desenhadas como análogos estruturais do fármaco idelalisib utilizando o conceito de bioisosterismo. O desenho das estruturas consistiu em combinações de um núcleo aromático interligado com o núcleo quinazolin-4(3H)-ona por um grupo alquil. As estruturas da biblioteca virtual foram avaliadas in silico quanto ao potencial de inibição das isoformas PI3Kδ e β e selecionadas por triagem virtual, utilizando a técnica de docagem molecular no sítio ativo dessas enzimas. A seleção das estruturas para a etapa de síntese química considerou, inicialmente, a pontuação PLP da docagem molecular nos dois alvos PI3Kδ e β, e posteriormente a disponibilidade de reagentes. Foi considerado indicativo de potenciais inibidores das isoformas PI3Kδ e β os valores de pontuação PLP superiores a 90. Sete novos compostos heterocíclilos planejados como inibidores duais de PI3Kδ/β ou inibidores majoritários de uma dessas isoformas foram sintetizados e tiveram suas estruturas elucidadas por métodos espectroscópicos. A avaliação biológica preliminar de três desses compostos revelou uma tendência de inibição do crescimento em células de câncer de mama (MCF7 e MDA-MB-231).-
Descrição: dc.descriptionFundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro-
Descrição: dc.descriptionCoordenação de aperfeiçoamento de pessoal de nível superior-
Descrição: dc.descriptionPró-Reitoria de Pesquisa, Pós-Graduação e Inovação-
Descrição: dc.descriptionCancer is a set of more than 100 diseases characterized by the disorderly, exacerbated, and aggressive proliferation of cells in a tissue, representing the second leading cause of death worldwide. Scientific advances in molecular biology and genetics at the end of the 20th century enabled the development of more selective pharmacological therapies for neoplastic cells, known as targeted therapies. Inhibition of the PI3K-AKT-mTOR pathway is one of the strategies used in new targeted therapies since genetic alterations related to this signaling pathway are strongly related to most neoplastic manifestations. The proteins of this signaling pathway, particularly the phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) enzymes, have been studied as targets in developing of drugs for targeted cancer therapy and are involved in triggering several cellular events related to cancer, such as cell proliferation, angiogenesis and inhibition of apoptosis. Considering PI3K inhibitors as a therapeutic strategy in cancerous diseases, this work carried out the planning and chemical synthesis of new heterocyclic compounds as potential inhibitors of PI3Kδ and PI3Kβ isoforms for subsequent biological evaluation. In the initial planning stage, a virtual library was built with molecular structures designed as structural analogs of the drug idelalisib using the concept of bioisosterism. The design of the structures consisted of combinations of an aromatic nucleus interconnected with the quinazolin-4(3H)-one nucleus by an alkyl group. The virtual library structures were evaluated in silico for the inhibition potential of the PI3Kδ and β isoforms and selected by virtual screening using the molecular docking technique in the active site of these enzymes. The selection of structures for the chemical synthesis step initially considered the PLP score of the molecular docking in the two targets PI3Kδ and β, and later the availability of reagents. It was considered indicative of potential inhibitors of PI3Kδ and β isoforms PLP score values greater than 90. Seven new heterocycle compounds, planned as dual inhibitors of PI3Kδ/β or major inhibitors of one of these isoforms, were synthesized, with their structures elucidated by spectroscopic methods. Preliminary biological evaluation of three of these compounds revealed a tendency to inhibit growth in breast cancer cells (MCF7 and MDA-MB-231).-
Descrição: dc.description241 p.-
Formato: dc.formatapplication/pdf-
Idioma: dc.languagept_BR-
Direitos: dc.rightsOpen Access-
Direitos: dc.rightsCC-BY-SA-
Palavras-chave: dc.subjectNeoplasia-
Palavras-chave: dc.subjectHeterociclo-
Palavras-chave: dc.subjectSíntese orgânica-
Palavras-chave: dc.subjectQuímica computacional-
Palavras-chave: dc.subjectNeoplasia-
Palavras-chave: dc.subjectHeterociclo-
Palavras-chave: dc.subjectSíntese orgânica-
Palavras-chave: dc.subjectQuímica computacional-
Palavras-chave: dc.subjectProdução intelectual-
Palavras-chave: dc.subjectNeoplasm-
Palavras-chave: dc.subjectHeterocycle-
Palavras-chave: dc.subjectOrganic synthesis-
Palavras-chave: dc.subjectComputational chemistry-
Título: dc.titlePlanejamento, síntese e avaliação biológica de novos compostos heterocíclicos como potenciais agentes anticâncer-
Tipo de arquivo: dc.typeTese-
Aparece nas coleções:Repositório Institucional da Universidade Federal Fluminense - RiUFF

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