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Síntese e avaliação de novos agonistas PPAR planejados a partir da otimização do composto protótipo LDT409
Use este link compartilhar ou citar este material: http://educapes.capes.gov.br/handle/capes/895374
Registro completo de metadados
| Metadados | Descrição | Idioma |
|---|---|---|
| Autor(es): dc.contributor | Romeiro, Luiz Antonio Soares | - |
| Autor(es): dc.creator | Monteiro, Natália Cipriano | - |
| Data de aceite: dc.date.accessioned | 2024-10-23T15:55:04Z | - |
| Data de disponibilização: dc.date.available | 2024-10-23T15:55:04Z | - |
| Data de envio: dc.date.issued | 2024-08-08 | - |
| Data de envio: dc.date.issued | 2024-08-08 | - |
| Data de envio: dc.date.issued | 2024-08-08 | - |
| Data de envio: dc.date.issued | 2023-10-09 | - |
| Fonte completa do material: dc.identifier | http://repositorio2.unb.br/jspui/handle/10482/49681 | - |
| Fonte: dc.identifier.uri | http://educapes.capes.gov.br/handle/capes/895374 | - |
| Descrição: dc.description | Dissertação (mestrado) — Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas, 2023. | - |
| Descrição: dc.description | Os Receptores Ativados por Proliferadores de Peroxissomo (PPAR) são receptores nucleares proteicos envolvidos na regulação metabólica que constituem importantes alvos terapêuticos para patologias como diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA). Esses receptores são ativados por ligantes endógenos, como ácidos graxos, e exógenos, como fibratos (PPARα) e tiazolidinedionas (PPARγ); possuindo ação hipoglicemiante, hipolipemiante, anti-insulínica, antiapoptótica e antiinflamatória. No entanto, essa atividade metabólica está atrelada a efeitos adversos graves como ganho de peso, edema, fraturas ósseas e toxicidade hepática, sendo por isso necessária a investigação de novos ligantes sintéticos de PPAR. No âmbito de uma série de estudos voltados ao uso terapêutico de lipídios fenólicos extraídos do líquido da casca da castanha de caju, este trabalho descreve o planejamento, síntese e avaliação de novos ligantes PPAR. Neste contexto, adotou-se uma estratégia sintética baseada no melhoramento molecular do composto LDT409 a partir da diminuição da cadeia alquilica hidrofóbica de 15 carbonos (C15 - cLogP 7,50) para uma cadeia de 8 carbonos (C8 - cLogP 4,58), a fim de se diminuir a lipofilicidade da molécula de acordo com as regras postuladas por Lipinski. Esta estratégia rendeu seis derivados-alvo, com rendimentos variando de 67% a 90%, que foram caracterizados por métodos espectroscópicos. Os resultados farmacológicos referentes à ativação de receptores PPAR murinos e humanos demonstraram a capacidade desses derivados de desempenharem atividade agonística parcial e dual com valores de ativação de EC50 na faixa micromolar. Quando confrontados com os valores de EC50 do composto homólogo LDT409, o derivado LDT809 levou a uma modulação negativa significativa do perfil de ativação do receptor PPAR α e a uma modulação negativa não significativa do perfil de ativação do receptor PPAR γ, mostrando-se também inapto na ativação do receptor PPAR β / δ. Com isso, conclui-se que a estratégia de desomologação da cadeia ao homólogo inferior com oito carbonos é tolerada para PPARα; bem tolerada para PPAR γ e deletéria para PPAR β / δ | - |
| Descrição: dc.description | Peroxisome Proliferator-Activated Receptors (PPAR) are nuclear protein receptors involved in metabolic regulation that are important therapeutic targets for pathologies such as type 2 diabetes mellitus (DM2) and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). These receptors are activated by endogenous ligands, such as fatty acids, and exogenous ligands, such as fibrates (for PPARα) and thiazolidinediones (for PPARγ), having hypoglycemic, hypolipidemic, anti insulin, anti-apoptotic and anti-inflammatory action. However, this metabolic activity is linked to some serious adverse effects such as weight gain, edema, bone fractures and liver toxicity, which is why it is necessary to investigate new synthetic PPAR ligands. As part of a series of studies aimed at the therapeutic use of phenolic lipids extracted from cashew nutshell liquid, this work describes the design, synthesis and evaluation of new PPAR ligands. In this context, a synthetic strategy based on the molecular improvement of the compound LDT409 was adopted by reducing the hydrophobic alkyl chain from a 15-carbon chain (C15 - clog 7.50) to an 8-carbon chain (C8 - cLogP 4,58), in order to reduce the lipophilicity of the molecule according to the rules postulated by Lipinski. This synthetic strategy provided six new target derivatives, with yields ranging from 67% to 90%, which werecharacterized by spectroscopic methods. The pharmacological results regarding the activation of murine and human PPAR receptors demonstrated the ability of these new target derivatives to perform partial and dual agonistic activity with EC50 activation values in the micromolar range. When confronted with the EC50 values of the homologous compound LDT409, the LDT809 derivative led to a significant negative modulation of the PPARα receptor activation profile and a non-significant negative modulation of the PPAR γ receptor activation profile, also showing itself to be incapable of activating the PPAR β / δ receptor. With this, it is possible to conclude that the chain demologation strategy to the lower homologue with eight carbons is tolerated for PPARa; well tolerated for PPARy and deleterious for PPAR β / δ. | - |
| Descrição: dc.description | Faculdade de Ciências da Saúde (FS) | - |
| Descrição: dc.description | Departamento de Farmácia (FS FAR) | - |
| Descrição: dc.description | Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas | - |
| Formato: dc.format | application/pdf | - |
| Idioma: dc.language | pt_BR | - |
| Direitos: dc.rights | Acesso Aberto | - |
| Palavras-chave: dc.subject | Receptores Ativados por Proliferadores de Peroxissomo (PPAR) | - |
| Palavras-chave: dc.subject | Diabetes | - |
| Palavras-chave: dc.subject | Doença Hepática Gordurosa Não-Alcoolica (DHGNA) | - |
| Título: dc.title | Síntese e avaliação de novos agonistas PPAR planejados a partir da otimização do composto protótipo LDT409 | - |
| Tipo de arquivo: dc.type | livro digital | - |
| Aparece nas coleções: | Repositório Institucional – UNB | |
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