Avaliação in vitro e in silico de atividade antiviral de substâncias sintéticas derivadas de pirazolonas sobre o vírus Chikungunya

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MetadadosDescriçãoIdioma
Autor(es): dc.contributorPaixão, Izabel Christina Nunes P.-
Autor(es): dc.contributorSantos, Claudio Cesar Cirne dos-
Autor(es): dc.contributorRodrigues, Alexandre dos Santos-
Autor(es): dc.contributorFuly, André Lopes-
Autor(es): dc.contributorSilva, Viveca Antonia Giongo Galvão da-
Autor(es): dc.contributorBarros, Caroline de Souza-
Autor(es): dc.contributorCouceiro, José Nelson dos Santos Silva-
Autor(es): dc.creatorSoares, Tiago Barbosa-
Data de aceite: dc.date.accessioned2024-07-11T18:44:25Z-
Data de disponibilização: dc.date.available2024-07-11T18:44:25Z-
Data de envio: dc.date.issued2023-06-23-
Data de envio: dc.date.issued2023-06-23-
Fonte completa do material: dc.identifierhttp://app.uff.br/riuff/handle/1/29205-
Fonte: dc.identifier.urihttp://educapes.capes.gov.br/handle/capes/776565-
Descrição: dc.descriptionTrabalho desenvolvido no Laboratório de Virologia Molecular e Biotecnologia Marinha do Departamento de Biologia Celular e Molecular do Instituto de Biologia, Programa de PósGraduação em Ciências e Biotecnologia, Universidade Federal Fluminense.-
Descrição: dc.descriptionNos últimos anos diversos surtos têm sido observados relacionados à infecção pelo Chikungunya vírus (CHIKV) e desta forma, devido à grande morbidade e mortalidade causada por essa virose, a doença muda de uma posição negligenciada para uma condição de atenção eminente. A poliartralgia é descrita na literatura como a principal complicação relacionada ao CHIKV. A estratégia da busca de antivirais eficientes e com baixa toxicidade é fundamental já que não há vacinas ou drogas disponíveis para uso clínico. Para tanto, este estudo propõe avaliar novas substâncias com potencial antiviral e eficácia terapêutica para que sejam desenvolvidos novos fármacos contra o vírus causador da febre Chikungunya. Células VERO foram utilizadas para avaliar o efeito e mecanismo de ação de substâncias sintéticas derivadas de pirazolonas, referidas como PFY-01 (H), PFY-03 (2,4-Cl), PFY-04 (3,5-Cl), PFY-05 (3,4-Cl), PFY-07 (4-Cl), PFY-08 (2-Cl), PFY-09 (2-F), PFY-10 (4-F) e PFY 16 (4-OCH3). Foram realizados ensaios de citotoxicidade (CC50) e ensaios de atividade antiviral, sendo, posteriormente, realizada a análise das propriedades estereoeletrônicas. As substâncias que apresentaram melhor perfil nestas provas foram selecionadas para dar continuidade aos demais testes, sendo realizada então a predição in silico de propriedades farmacocinéticas e toxicológicas, além de estudos do mecanismo de ação, como o da atividade inibitória das substâncias (EC50) contra o CHIKV, estudos para avaliar a capacidade de inativar a partícula viral do CHIKV (virucida), bem como estudos para avaliar a relação temporal das substâncias frente à infecção por CHIKV. Todos os derivados de pirazolonas apresentaram baixo grau de citotoxicidade, com destaque para as PFY’s 01, 03 e 16, que apresentaram ainda os melhores valores de ação antiviral na concentração de 50 μM, no que demonstraram também, apresentar alguma correlação direta moderada entre a atividade biológica e seus descritores eletrônicos, sendo assim, as escolhidas para continuidade nos demais estudos. Estes três derivados de pirazolonas apresentaram ainda bons índices nas análises computacionais farmacocinéticas e toxicológicas, podendo ser absorvidos no intestino humano, além de não apresentarem efeitos hepatotóxicos e cardiotóxicos, com destaque para a PFY-01, que não apresentou alerta de risco genotóxico. Estas substâncias apresentaram ainda resultados promissores quando avaliados com as três regras desenvolvidas por indústrias farmacêuticas. No ensaio para obtenção da concentração necessária para inibição de 50% da produção de partículas virais, a PFY-03 apresentou o melhor valor de EC50, bem como melhor índice de seletividade, obtido através da razão entre os valores de CC50 e EC50. Estas substâncias apresentaram ainda moderada ação antiviral quando adicionadas diretamente com CHIKV, reduzindo aproximadamente pela metade a produção de partículas virais. No estudo do tempo de adição de substâncias, a PFY-03 demonstrou atuar nos estágios iniciais do ciclo de replicação do CHIKV. Portanto, os derivados de pirazolonas apresentaram baixo grau de citotoxicidade e as PFY-01, PFY-03 e PFY-16 apresentaram ainda boa atividade antiviral contra o CHIKV na concentração de 50 μM, bons índices nas análises computacionais farmacocinéticas e toxicológicas, além de bons índices de seletividade e moderado potencial virucida, o que aponta o potencial antiviral dos derivados de pirazolonas contra o CHIKV e sinaliza a PFY-01 como um protótipo interessante, estimulando a continuidade de planejamentos de novos derivados de pirazolonas como potenciais possíveis fármacos antivirais contra a infecção pelo CHIKV.-
Descrição: dc.descriptionCoordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior-
Descrição: dc.descriptionConselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico-
Descrição: dc.descriptionFundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro-
Descrição: dc.descriptionPrograma de Fomento à Pesquisa, FOPESQ - Universidade Federal Fluminense-
Descrição: dc.descriptionPrograma de Fomento à Pesquisa, FOPESQ - Universidade Federal Fluminense-
Descrição: dc.descriptionIn recent years several outbreaks have been observed related to Chikungunya virus (CHIKV) infection and thus, due to the high morbidity and mortality caused by this virus, the disease shifts from a neglected position to an eminent attention condition. Polyarthralgia is described in the literature as the main complication related to CHIKV. The strategy for the search for efficient and low toxicity antivirals is critical as there are no vaccines or drugs available for clinical use. To this end, this study proposes to evaluate new substances with antiviral potential and therapeutic efficacy to develop new drugs against the virus that causes Chikungunya fever. VERO cells were used to evaluate the effect and mechanism of action of pyrazolone-derived synthetic substances, referred to as PFY-01 (H), PFY-03 (2,4- Cl), PFY-04 (3,5-Cl), PFY-05 (3,4-Cl), PFY-07 (4-Cl), PFY-08 (2-Cl), PFY-09 (2-F), PFY-10 (4-F) and PFY-16 (4-OCH3). Cytotoxicity assays (CC50) and antiviral activity assays were performed and the stereoelectronic properties were analyzed. The substances with the best profile in these tests were selected to continue the other tests, and the in silico prediction of pharmacokinetic and toxicological properties was performed, as well as studies of the mechanism of action, such as the inhibitory activity of substances (EC50) against CHIKV, studies to evaluate the ability to inactivate the viral particle of CHIKV (virucida), as well as studies to evaluate the temporal relationship of substances to CHIKV infection. All pyrazolone derivatives presented low cytotoxicity, especially PFY's 01, 03 and 16, which also presented the best antiviral action values at 50 μM concentration, and also showed some moderate direct correlation between the activity and their electronic descriptors, thus being chosen for continuity in other studies. These three pyrazolone derivatives also showed good indices in the pharmacokinetic and toxicological computational analyzes, and could be absorbed in the human intestine, and had no hepatotoxic and cardiotoxic effects, especially PFY-01, which did not show genotoxic risk alert. These substances also showed promising results when evaluated with the three rules developed by the pharmaceutical industries. In the assay to obtain the concentration required for 50% inhibition of viral particle production, PFY-03 presented the best EC50 value, as well as the best selectivity index, obtained by the ratio between the CC50 and EC50 values. These substances also showed moderate antiviral action when added directly with CHIKV, reducing approximately half the production of viral particles. In the study of substance addition time, PFY-03 has been shown to act in the early stages of the CHIKV replication cycle. Therefore, pyrazolone derivatives showed a low degree of cytotoxicity and PFY-01, PFY-03 and PFY-16 also showed good antiviral activity against CHIKV at a concentration of 50 μM, good indexes in the pharmacokinetic and toxicological computational analyzes, in addition to good selectivity indices and moderate virucidal potential, which points to the antiviral potential of pyrazolone derivatives against CHIKV and signals PFY-01 as an interesting prototype, stimulating the continuity of planning for new pyrazolone derivatives as potential potential antiviral drugs against infection by CHIKV.-
Descrição: dc.description82 f.-
Formato: dc.formatapplication/pdf-
Idioma: dc.languagept_BR-
Direitos: dc.rightsRestricted Access-
Direitos: dc.rightsCC-BY-SA-
Palavras-chave: dc.subjectAntiviral-
Palavras-chave: dc.subjectChikungunya-
Palavras-chave: dc.subjectCHIKV-
Palavras-chave: dc.subjectPirazolonas-
Palavras-chave: dc.subjectVirose-
Palavras-chave: dc.subjectAnti-infeccioso-
Palavras-chave: dc.subjectInfecção-
Palavras-chave: dc.subjectMedicamento-
Palavras-chave: dc.subjectCitotoxicidade-
Palavras-chave: dc.subjectSimulação por computador-
Palavras-chave: dc.subjectFarmacocinética-
Palavras-chave: dc.subjectToxicidade-
Palavras-chave: dc.subjectAntiviral-
Palavras-chave: dc.subjectChikungunya-
Palavras-chave: dc.subjectCHIKV-
Palavras-chave: dc.subjectPyrazolone-
Palavras-chave: dc.subjectInhibition-
Título: dc.titleAvaliação in vitro e in silico de atividade antiviral de substâncias sintéticas derivadas de pirazolonas sobre o vírus Chikungunya-
Título: dc.titleIn vitro and in silico evaluation of antiviral activity of synthetic substances derived from pyrazolones against the Chikungunya virus-
Tipo de arquivo: dc.typeDissertação-
Aparece nas coleções:Repositório Institucional da Universidade Federal Fluminense - RiUFF

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