Pesquisa de atividades antimicrobiana, antibiofilme e antipersistência de derivados sintéticos de benzoquinona e naftoquinona contra Stahylococcus aureus resistentes à meticilina

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MetadadosDescriçãoIdioma
Autor(es): dc.contributorFigueiredo, Agnes Marie Sá-
Autor(es): dc.contributorNovais, Juliana Silva-
Autor(es): dc.contributorCastro, Helena Carla-
Autor(es): dc.contributorFigueiredo, Agnes Marie Sá-
Autor(es): dc.contributorBourguignon, Saulo Cabral-
Autor(es): dc.contributorMoreno, Daniela Sales Alviano-
Autor(es): dc.contributorChamon, Raiane Cardoso-
Autor(es): dc.contributorCarvalho, Bernadete Teixeira Ferreira-
Autor(es): dc.contributorNovais, Juliana Silva-
Autor(es): dc.creatorCarvalho, Mariana Fernandes-
Data de aceite: dc.date.accessioned2024-07-11T18:43:20Z-
Data de disponibilização: dc.date.available2024-07-11T18:43:20Z-
Data de envio: dc.date.issued2021-07-21-
Data de envio: dc.date.issued2021-07-21-
Data de envio: dc.date.issued2019-
Fonte completa do material: dc.identifierhttps://app.uff.br/riuff/handle/1/22731-
Fonte completa do material: dc.identifierhttp://dx.doi.org/10.22409/PPBI.2021.m.14317571790-
Fonte: dc.identifier.urihttp://educapes.capes.gov.br/handle/capes/776182-
Descrição: dc.descriptionAs infecções por Staphylococcus aureus resistentes à meticilina (MRSA) são causadas por clones específicos, os quais são identificados de acordo com a região geográfica e estão amplamente disseminados em hospitais de todos os continentes. MRSA podem não somente acometer pacientes hospitalizados (HA-MRSA; healthcare-acquired MRSA) mas também infectar indivíduos sadios da comunidade que não apresentam fatores de risco para tais infecções (CA-MRSA; community-acquired MRSA). O aumento na frequência de resistência bacteriana aos antimicrobianos em várias espécies, incluindo S. aureus, é atualmente uma preocupação importante. Tal fenômeno pode ser resultante da versatilidade das bactérias para trocar informações genéticas, adquirir mutações pontuais ou realizar recombinações gênica, e ainda da pressão seletiva induzida pelo uso indiscriminado de antimicrobianos, resultando em modificação no sítio alvo de ação dos medicamentos. A suscetibilidade bacteriana aos antimicrobianos pode assumir diferentes mecanismos, dentre os quais bactérias denominadas persistentes (refratárias aos antimicrobianos) são consideradas variantes fenotípicas que sobrevivem a doses letais de antibióticos mesmo sendo sensíveis em testes in vitro. A formação de células persistentes tem sido associada a uma variedade de mecanismos, dentre estes, a queda de níveis de ATP intracelular, a produção do alarmonio (p)ppGpp, o qual é sintetizado devido à atividade do gene reA, e está relacionado à ativação da resposta estringente, além do sistemas toxina-antitoxina e bombas de efluxo, podendo, este último, ser um dos mecanismos utilizado por células persistentes para expulsar o antibiótico do meio intracelular. As quinonas são um grupo de compostos orgânicos que inclui as naftoquinonas e benzoquinonas, as quais apresentam diferentes propriedades biológicas. Devido ao potencial antibacteriano promissor das quinonas e seus derivados, o objetivo geral deste trabalho foi identificar o perfil antiMRSA de novos derivados sintéticos de quinonas, visando sua caracterização quanto (i) ao espectro de ação contra cepas de MRSA geneticamente relacionadas a clones internacionais, (ii) às propriedades farmacológicas in sílico, (iii) à atividade antibiofilme, (iv) à ação sobre células de MRSA persistentes à vancomicina nos modelos de biofilme e de alta densidade populacional, e, (v) à avaliação da expressão de genes associados ao mecanismo de persistência. Os resultados demonstram que certos derivados de benzoquinonas inéditos, B1 e D1, apresentaram atividade antimicrobiana no teste de suscetibilidade in vitro, bons perfis farmacológicos teóricos quando comparados aos antibióticos de uso clínico, elevada atividade antibiofilme e eficácia na inibição de células persistentes em ambiente de biofilme. Em estudos anteriores, com um grupo de derivados naftoquinônicos (7a, 7b e 7c) foi observado que estes apresentaram elevada atividade antiMRSA e antibiofilme. Neste trabalho de dissertação ficou evidenciada ainda uma promissora atividade antipersistência destes derivados. Neste estudo não foi possível associar a intensa inibição de persistência, causada pelos derivados 7a e 7b, aos mecanismos apontados como importantes no aparecimento de células persistentes, como a inibição de DNA girase, modificando o DNA. No conjunto, os dados obtidos indicam que tais derivados podem ser importantes modelos para o design e desenvolvimento de novas drogas antiMRSA, antibiofilme, e antipersistência que no futuro poderiam ser empregadas no tratamento de infecções recorrentes ou recalcitrantes causadas por MRSA-
Descrição: dc.descriptionCAPES, CNPq, FAPERJ, UFF-FOPESQ.-
Descrição: dc.descriptionInfections caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) are associated to specific clones, which are identified according to the geographic regions, and are widely disseminated in hospitals located in all continents. MRSA can not only affect hospitalized patients (HA-MRSA; healthcare-acquired MRSA) but also infect healthy individuals in the community who do not have risk factors for such infections (CA-MRSA; community-acquired MRSA). The increase in the frequency of bacterial resistance to antimicrobials in several species, including S. aureus, is currently an important concern. Such a phenomenon may result from the versatility of bacteria to exchange genetic information, acquire point mutations or perform gene recombination, and also from the selective pressure induced by the indiscriminate use of antimicrobials, resulting in changes in the target site for the drugs. Bacterial susceptibility to antimicrobials can assume different mechanisms, among them bacteria cells called persistent (refractory to antimicrobials) are considered phenotypic variants that survive lethal doses of antibiotics even though they are sensitive in in vitro tests. The formation of persistent cells has been associated with a variety of mechanisms, among them, the drop in levels of intracellular ATP; the production of the alarmone (p) ppGpp, which is synthesized due to the activity of the relA gene, and is related to the activation the stringent response; in addition to the toxin-antitoxin systems and efflux pumps. The latter seems to be one of the mechanisms used by persistent cells to exclude the antibiotic from the intracellular environment. Quinones are a group of organic compounds that includes naphthoquinones and benzoquinones, which have a variety of biological properties, including antibacterial activity. Due to the antibacterial potential of quinones, the general objective of this work was to identify the antiMRSA profile of new synthetic quinone derivatives, aiming at their characterization regarding (i) the spectrum of action against MRSA strains genetically related to international clones, (ii ) certain pharmacological properties in silico, (iii) antibiofilm activity, (iv) action on vancomycin- persistent MRSA cells in biofilm and high population density models, and (v) evaluation of the expression of genes associated with the mechanism of persistence. The results demonstrate that certain novel benzpoquinone derivatives, B1 and D1, showed antiMRSA activity, good theoretical pharmacological profiles when compared to antibiotics for clinical use, high antibiofilm activity, and effectiveness in inhibiting persistent cells in the biofilm model. In previous studies, with a group of naphthoquinonic derivatives, 7a, 7b and 7c, these showed high anti-MRSA and antibiofilm activities. In this dissertation work, a promising anti-persistence activity of these derivatives was evidenced. In this study, it was not possible to associate the intense persistence inhibition, caused by derivatives 7a and 7b, to the mechanisms previously identified as driving the emergency of persistent cells. However, persistence inhibition might be related to the fact that these derivatives act by impairing DNA gyrase, thus modifying DNA. Overall, these data indicate that such derivatives would be important as study models for the design and development of new drugs antiMRSA, antibiofilm, and antipersistence, which could in the future be used in the treatment of recurrent or recalcitrant infections caused by MRSA-
Descrição: dc.description108 f.-
Formato: dc.formatapplication/pdf-
Idioma: dc.languagept_BR-
Direitos: dc.rightsOpen Access-
Direitos: dc.rightshttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/-
Direitos: dc.rightsCC-BY-SA-
Palavras-chave: dc.subjectAntibacterianos-
Palavras-chave: dc.subjectMRSA-
Palavras-chave: dc.subjectPersistentes-
Palavras-chave: dc.subjectQuinonas-
Palavras-chave: dc.subjectBiofilme-
Palavras-chave: dc.subjectStaphylococcus aureus-
Palavras-chave: dc.subjectResistência a meticilina-
Palavras-chave: dc.subjectInfecção bacteriana-
Palavras-chave: dc.subjectDerivado de quinona-
Palavras-chave: dc.subjectAntibacterials-
Palavras-chave: dc.subjectMRSA-
Palavras-chave: dc.subjectPersistent-
Palavras-chave: dc.subjectQuinones-
Palavras-chave: dc.subjectBiofim-
Título: dc.titlePesquisa de atividades antimicrobiana, antibiofilme e antipersistência de derivados sintéticos de benzoquinona e naftoquinona contra Stahylococcus aureus resistentes à meticilina-
Tipo de arquivo: dc.typeDissertação-
Aparece nas coleções:Repositório Institucional da Universidade Federal Fluminense - RiUFF

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