Avaliação farmacológica de derivados sintéticos na reatividade vascular e na hipertensão arterial pulmonar

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Autor(es): dc.contributorSantos, Wilson da Costa-
Autor(es): dc.contributorhttp://lattes.cnpq.br/1696593868730380-
Autor(es): dc.contributorPonte, Cristiano Gonçalves-
Autor(es): dc.contributorhttp://lattes.cnpq.br/4686481356242139-
Autor(es): dc.contributorResende, Angela de Castro-
Autor(es): dc.contributorhttp://lattes.cnpq.br/2483198584037482-
Autor(es): dc.contributorQuintas, Luis Eduardo Menezes-
Autor(es): dc.contributorhttp://lattes.cnpq.br/9777575655021376-
Autor(es): dc.contributorOgnibene, Dayane Teixeira-
Autor(es): dc.contributorhttp://lattes.cnpq.br/9852299863664667-
Autor(es): dc.contributorAlmeida, Marcelo Cossenza Pettezzoni de-
Autor(es): dc.contributorhttp://lattes.cnpq.br/1094355648176843-
Autor(es): dc.contributorhttp://lattes.cnpq.br/8082819976962560-
Autor(es): dc.creatorTeixeira, Rafaela Gomes da Silva-
Data de aceite: dc.date.accessioned2024-07-11T18:20:20Z-
Data de disponibilização: dc.date.available2024-07-11T18:20:20Z-
Data de envio: dc.date.issued2022-12-15-
Data de envio: dc.date.issued2022-12-15-
Fonte completa do material: dc.identifierhttp://app.uff.br/riuff/handle/1/27294-
Fonte completa do material: dc.identifierhttp://dx.doi.org/10.22409/PPG-CAPS.2020.d.12435925751-
Fonte: dc.identifier.urihttp://educapes.capes.gov.br/handle/capes/768572-
Descrição: dc.descriptionO processo de pesquisa e desenvolvimento de novos fármacos é composto de diversas fases, sendo a primeira caracterizada pelo processo de seleção de moléculas com alto potencial biológico. Neste contexto, a avaliação farmacológica de substâncias que atuem sobre a regulação da reatividade vascular tem grande relevância na terapêutica de doenças como a Hipertensão Arterial Sistêmica (HAS) e a Hipertensão Arterial Pulmonar (HAP). Neste sentido, o presente estudo foi inicialmente delineado para realizar o screening da atividade de 20 moléculas de duas classes químicas distintas, complexos derivados de Salan e derivados de quinazolinas, sobre a reatividade vascular da aorta e da bexiga de ratos Wistar. Os resultados obtidos com os derivados das quinazolinas apresentaram-se os mais promissores dentre os grupos investigados devido ao seu potencial vasorelaxante nos anéis de artéria aorta. Em seguida, selecionou-se a molécula Quin 02 para a sequência dos estudos in vitro e in vivo. A molécula Quin 02 produziu relaxamento na artéria aorta (IC50 = 1,76 ± 0,29 μM), no 2º ramo da artéria mesentérica (IC50 = 0,82 ± 0,18 μM) e na artéria tronco pulmonar (IC50 = 0,43 ± 0,07 μM), pré-contraídas com fenilefrina (Phe). O perfil de vasorelaxamento observado foi semelhante tanto para os vasos de condutância como para o de resistência, sendo dependente da concentração e da presença do endotélio. Visando investigar o mecanismo de ação envolvido, o efeito da substância foi avaliado na presença de alguns antagonistas e inibidores farmacológicos. Observou-se que o efeito vasodilatador da Quin 02 na aorta foi completamente inibido na presença do ODQ (10 μM) e significativamente revertido pelo L-NAME (100 μM) e na presença de hemoglobina (10 μM). Levando em consideração os resultados promissores na artéria tronco pulmonar, julgou-se interessante avaliar o efeito da Quin 02 em modelo experimental de HAP induzida por monocrotalina (MCT) em ratos. Os animais foram separados em quatro grupos: controle (CTRL), sadio tratado Quin 02 (10 mg/Kg) (SAD+QUIN02), HAP induzida por MCT (MCT) e HAP induzida por MCT tratado com Quin 02 (10 mg/Kg) (MCT+QUIN02). O protocolo de tratamento por via oral foi iniciado no décimo quarto dia após a indução com MCT (60 mg/Kg) e realizado por 14 dias. O tratamento com a Quin 02 foi capaz de reverter alterações fisiopatológicas da HAP, tais como: hipertrofia do ventrículo direito (VD), prolongamento do intervalo QTc e aumento da resistência vascular periférica observada através da redução da pressão sistólica do ventrículo direito (PSVD). Os animais controles que receberam a substância no mesmo período que os hipertensos não apresentaram nenhuma alteração dos parâmetros analisados nos testes in vivo. Conclui-se que a Quin 02 apresentou potente efeito vasorelaxante in vitro e reprodutível em modelo de HAP. Ademais, nossos resultados demonstraram que a resposta vasorelaxante é dependente do endotélio e possivelmente ocorre através da modulação da cascata de sinalização do NO/GCs/GMPc. Por fim, os resultados apontaram a possibilidade de a Quin 02 contribuir no manejo farmacológico da HAS e da HAP, possivelmente como modelo para a síntese de novos análogos.-
Descrição: dc.descriptionThe research and development process for new drugs consists of several phases, the first of which is characterized by the process of selecting molecules with high biological potential. In this context, the pharmacological evaluation of substances that act on the regulation of vascular reactivity has great relevance in the treatment of diseases such as Systemic Arterial Hypertension (SAH) and Pulmonary Arterial Hypertension (PAH). The present study was initially designed to screen the activity of 20 molecules of two different chemical classes, quinazolines derivates and salan compounds derivates, on the vascular reactivity of the aorta and bladder of Wistar rats. The results obtained with the quinazolines derivatives were the most promising among the investigated groups due to their vasorelaxant potential in the aortic artery rings. Therefore, Quin 02 molecule was selected for the sequence of in vitro and in vivo studies. The Quin 02 molecule produced relaxation in the aorta artery (IC50 = 1,76 ± 0,29 μM), in the 2nd branch of the mesenteric artery (IC50 = 0,82 ± 0,18 μM) and in the pulmonary trunk artery (IC50 = 0, 43 ± 0,07 μM), pre-contracted with phenylephrine (Phe). The vasorelaxant profile observed was similar for both conductance and resistance vessels, being dependent on the concentration and presence of the endothelium. In order to investigate the mechanism of action involved, the effect of the substance was evaluated in the presence of some antagonists and pharmacological inhibitors. The vasodilator effect of Quin 02 in the aorta was completely inhibited in the presence of ODQ (10 μM) and significantly reversed by L-NAME (100 μM) and in the presence of hemoglobin (10 μM). Considering the promising results in the pulmonary trunk artery, we find it interesting to evaluate the effect of Quin 02 in an experimental model of PAH induced by monocrotaline (MCT) in rats. The animals were separated into four groups: control (CTRL), healthy treated Quin 02 (10 mg / Kg) (SAD + QUIN02), MCT-induced PAH (MCT) and MCT-induced PAH treated with Quin 02 (10 mg/Kg) (MCT + QUIN02). The oral treatment protocol was started on the fourteenth day after induction with MCT (60 mg/kg) and performed for 14 days. The treatment with Quin 02 was able to reverse pathophysiological changes in PAH, such as: hypertrophy of the right ventricle (RV), prolongation of the QTc interval and increase in peripheral vascular resistance observed by reducing the systolic pressure of the right ventricle (PSVD). The control animals that received the substance in the same period as the hypertensive ones did not present any alteration of the parameters analyzed in the in vivo tests. Besides that, Quin 02 showed a potent vasorelaxant effect in vitro and reproducible in a PAH model. Furthermore, the results demonstrated that the vasorelaxant response is dependent on the endothelium and possibly occurs through the modulation of the NO/GCs/cGMP signaling cascade. Finally, the results pointed to the possibility that Quin 02 contributes to the pharmacological management of SAH and PAH, possibly as a model for the synthesis of new analogues.-
Descrição: dc.description143 p.-
Formato: dc.formatapplication/pdf-
Idioma: dc.languagept_BR-
Direitos: dc.rightsOpen Access-
Direitos: dc.rightsCC-BY-SA-
Palavras-chave: dc.subjectHipertensão arterial pulmonar-
Palavras-chave: dc.subjectQuinazolinas-
Palavras-chave: dc.subjectQuinazolintionas-
Palavras-chave: dc.subjectComplexos de salan-
Palavras-chave: dc.subjectVasorelaxamento-
Palavras-chave: dc.subjectÓxido nítrico-
Palavras-chave: dc.subjectFarmacologia-
Palavras-chave: dc.subjectHipertensão Pulmonar-
Palavras-chave: dc.subjectÓxido nítrico-
Palavras-chave: dc.subjectProdução intelectual-
Palavras-chave: dc.subjectPulmonary arterial hypertension-
Palavras-chave: dc.subjectQuinazolines-
Palavras-chave: dc.subjectQuinazolinthiones-
Palavras-chave: dc.subjectSalan compounds-
Palavras-chave: dc.subjectVasorelaxation-
Palavras-chave: dc.subjectNitric oxide-
Título: dc.titleAvaliação farmacológica de derivados sintéticos na reatividade vascular e na hipertensão arterial pulmonar-
Tipo de arquivo: dc.typeTese-
Aparece nas coleções:Repositório Institucional da Universidade Federal Fluminense - RiUFF

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