Estudos de reposicionamento de fármacos na terapia contra o poliomavírus BK empregando técnicas computacionais

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Autor(es): dc.contributorSodero, Ana Carolina Rennó-
Autor(es): dc.creatorNirello, Vinícius Dias-
Data de aceite: dc.date.accessioned2024-07-11T18:02:19Z-
Data de disponibilização: dc.date.available2024-07-11T18:02:19Z-
Data de envio: dc.date.issued2021-06-16-
Data de envio: dc.date.issued2021-06-16-
Data de envio: dc.date.issued2020-
Fonte completa do material: dc.identifierhttps://app.uff.br/riuff/handle/1/22348-
Fonte: dc.identifier.urihttp://educapes.capes.gov.br/handle/capes/762312-
Descrição: dc.descriptionO poliomavírus BK (BKPyV) é um agente de infecção oportunista emergente entre transplantados renais. O vírus estabelece um ciclo latente e, diante da condição de imunossupressão do hospedeiro, pode sofrer reativação. Essa reativação pode estar relacionada com diversas doenças, sendo as mais comuns a nefropatia e a estenose uretral em pacientes transplantados renais. Atualmente não existem tratamentos específicos para infecções pelo BKPyV, sendo a redução da imunossupressão a única medida paliativa disponível. Com isso, a busca por um fármaco que combata a infecção é imprescindível. Uma alternativa que pode auxiliar nessa busca é o reposicionamento de fármacos, que tem como vantagem o conhecimento prévio das propriedades farmacocinéticas e toxicológicas das substâncias, podendo diminuir consideravelmente os custos e o tempo associados ao desenvolvimento de um tratamento. Assim, o objetivo desse trabalho foi a identificação de potenciais agentes anti-BKPyV entre entidades farmacêuticas já conhecidas utilizando técnicas computacionais. Como alvo molecular foram selecionados a proteína viral 1 (VP1) (disponível experimentalmente sob código PDB 4MJ0, 1,70 Å), que é responsável pela organização e manutenção da estrutura viral, além da proteína antígeno tumoral maior (LTAg), proteína multifuncional presente em todos os poliomavírus. O modelo 3D experimental da proteína LTAg, não disponível, foi resolvido a partir da modelagem comparativa utilizando o programa MODELLER v.9.20, tendo como molde a estrutura da mesma proteína para o vírus SV40 (PDB 1SVL, 1,95 Å). Dessa forma, foi realizada a técnica de triagem virtual (VS) baseada nas estruturas dos alvos moleculares, utilizando como fonte de fármacos o banco de dados E-Drug3D, que apresentava 1888 fármacos e ativos metabólicos aprovados pelo FDA em 2019. Os fármacos foram submetidos a cálculos de docking molecular nos programas AutoDock 4.2 e AutoDock Vina. Os scores de interação foram reavaliados para ambos softwares pelo Open Drug Discovery Toolkit e o consenso dos 188 ligantes mais bem avaliados (10%) foi submetido à clusterização no Data Warrior v4.5.2, onde os compostos com maior similaridade estrutural foram agrupados. Os principais representantes dos clusters mais populosos foram selecionados para inspeção visual das interações com auxílio do PyMOL v2.4.1. De acordo com o modo de ligação e a viabilidade para posteriores testes in vitro, o fármaco Lopinavir foi selecionado como potencial modulador da atividade da proteína VP1 e o fármaco Acetildigitoxina como modulador da proteína LTAg. Ambos os fármacos prosseguiram para a etapa de simulação de dinâmica molecular (DM) no programa GROMACS v5.1.2. Após 100 ns de simulação para a proteína VP1 e 200 ns para a proteína LTAg, foram analisados os gráficos de RMSD, SASA e RG. Os ligantes mostraram-se estáveis e não se deslocaram para o exterior do sítio de ligação definido. Estes fármacos são indicados como potenciais candidatos a compostos líderes para o desenvolvimento de um tratamento contra o BKPyV.-
Descrição: dc.descriptionBK polyomavirus (BKPyV) is an emerging opportunistic infection agent in kidney transplant recipients. The virus establishes a latent cycle and in the condition of the host immunosuppression, it can be reactivated. This reactivation may be related to several pathologies, the most common are nephropathy and urethral stenosis in renal transplant patients. Currently, there are no specific treatments for BKPyV infections, the reduction of immunosuppression being the only available as palliative. Thus, the search for a drug that acts against infection is essential. A methodology that can assist in this search is the drug repurposing, which has the advantage of prior knowledge of the pharmacokinetic and toxicological properties of the substances, which can considerably reduce the costs associated with the development of a treatment. The objective of this work was to identify potential anti-BKPyV agents among pharmaceutical entities already known using computational techniques. As a molecular target, viral protein 1 (VP1) was selected (available experimentally under PDB code 4MJ0, 1.70 Å), this protein is responsible for the organization and maintenance of the viral structure, the large tumor antigen protein (LTAg) was also selected, it is a multifunctional protein of polyomaviruses. The experimental 3D model of the LTAg protein, not available experimentally, was built from the comparative modeling using MODELLER v.9.20, using as a template the structure of the same protein for the SV40 virus (PDB 1SVL, 1.95 Å). Thus, a structure-based virtual screening was performed, using the E-Drug3D database as a source of drugs, which presented 1888 drugs approved by the FDA. The drugs were subjected to molecular docking calculations in AutoDock 4.2 and AutoDock Vina. The interaction scores were rescored for both software by Open Drug Discovery Toolkit and the consensus of the 188 best-evaluated ligands (10%) was submitted to clustering in Data Warrior v4.5.2, where the compounds with structural similarity were grouped. The main representatives of the most populous clusters were selected for visual inspection of interactions with PyMOL v2.4.1. According to the binding and viability for further in vitro tests, Lopinavir was selected as a potential modulator of the activity of VP1 and Acetyldigitoxin as a modulator of LTAg. Both drugs proceeded to molecular dynamics (DM) in GROMACS v5.1.2. After 100 ns of simulation for VP1 and 200 ns for LTAg, the graphs of RMSD, SASA and RG were analyzed. The ligands proved to be stable and did not move outside the binding site. These drugs are indicated as potential candidates for leading compounds for the development of a treatment against BKPyV.-
Formato: dc.formatapplication/pdf-
Idioma: dc.languagept_BR-
Direitos: dc.rightsopenAccess-
Direitos: dc.rightsAttribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazil-
Direitos: dc.rightshttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/-
Direitos: dc.rightsCC-BY-SA-
Palavras-chave: dc.subjectReposicionamento de fármacos-
Palavras-chave: dc.subjectBKPyV-
Palavras-chave: dc.subjectProteína viral 1-
Palavras-chave: dc.subjectAntígeno tumoral maior-
Palavras-chave: dc.subjectTriagem virtual-
Palavras-chave: dc.subjectDinâmica molecular-
Palavras-chave: dc.subjectReposicionamento de medicamentos-
Palavras-chave: dc.subjectInfecções por polyomavirus-
Palavras-chave: dc.subjectVírus BK-
Palavras-chave: dc.subjectPolyomavirus-
Palavras-chave: dc.subjectDrug repurposing-
Palavras-chave: dc.subjectBKPyV-
Palavras-chave: dc.subjectViral protein 1-
Palavras-chave: dc.subjectLarge T antigen-
Palavras-chave: dc.subjectVirtual screening-
Palavras-chave: dc.subjectMolecular dynamics-
Título: dc.titleEstudos de reposicionamento de fármacos na terapia contra o poliomavírus BK empregando técnicas computacionais-
Tipo de arquivo: dc.typeTrabalho de conclusão de curso-
Aparece nas coleções:Repositório Institucional da Universidade Federal Fluminense - RiUFF

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