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Expressão celular do receptor CD44 e sua associação com mutações do gene RAS em leucemia linfoblástica aguda/linfoma linfoblástico-T pediátricos
Use este link compartilhar ou citar este material: http://educapes.capes.gov.br/handle/capes/758809
Registro completo de metadados
| Metadados | Descrição | Idioma |
|---|---|---|
| Autor(es): dc.contributor | Pombo-De-Oliveira, Maria do Socorro | - |
| Autor(es): dc.contributor | Pina, Eugênia Terra Granado | - |
| Autor(es): dc.contributor | Hye, Chung Kang | - |
| Autor(es): dc.contributor | Noronha, Elda Pereira | - |
| Autor(es): dc.creator | Marques, Luísa Vieira Codeço | - |
| Data de aceite: dc.date.accessioned | 2024-07-11T17:51:07Z | - |
| Data de disponibilização: dc.date.available | 2024-07-11T17:51:07Z | - |
| Data de envio: dc.date.issued | 2020-06-22 | - |
| Data de envio: dc.date.issued | 2020-06-22 | - |
| Data de envio: dc.date.issued | 2016 | - |
| Fonte completa do material: dc.identifier | https://app.uff.br/riuff/handle/1/14018 | - |
| Fonte: dc.identifier.uri | http://educapes.capes.gov.br/handle/capes/758809 | - |
| Descrição: dc.description | As leucemias linfoblásticas agudas de células T (LLA-T) representam 15% dos casos de LLA pediátricas, e são associadas a um pior prognóstico, bem como características clínicas semelhantes ao linfoma linfoblástico de células T (LLb-T). CD44 é uma glicoproteína multifuncional de adesão que ajuda na migração de células precursoras da medula óssea para o timo, no desenvolvimento de linfócitos T. A expressão de CD44 foi associada à progressão tumoral, influenciando na sobrevida e infiltração em órgãos em modelos murinos de LLA-T. O gene CD44 é um alvo da via de RAS, que desencadeia o seu splicing alternativo, criando um loop de feedback positivo. A variante 6 de CD44 se liga a fatores de crescimento e seus receptores, sustentando assim a sinalização de RAS. OBJETIVOS: Determinar o perfil da expressão celular do receptor CD44 entre diferentes subtipos maturativos de LLA-T pediátricas, como possível preditor a mutações em RAS; comparar a expressão de CD44 com as características clínicas do paciente, assim como entre LLA-T e LLb-T e recaída de LLb-T com infiltração medular. METODOLOGIA: Foi utilizada uma série de 175 pacientes (≤ 21 anos), avaliada quanto ao perfil imunofenotípico através da citometria de fluxo multiparamétrica e sequenciada para detecção de mutação nos códons 12, 13 dos genes N/KRAS. Ao painel de diagnóstico de LLA-T foi inserido o tubo CD4FITC/CD7PE/CD45PercP-cy5.5/CD8Pe-cy7/CD44APC para avaliação da expressão do CD44 pela Intensidade mediana de fluorescência (IMF) em blastos e linfócitos dos pacientes leucêmicos (n = 64) e células precursoras do sangue de cordão umbilical (SCU) (n = 6). RESULTADOS: Foi utilizado o valor da IMF no percentil 75 como cutoff para discriminar entre os grupos com expressão alta e baixa do CD44. O perfil imunofenotípico demonstra que 16 casos de 171 (9,4%) foram LLA de células precursoras T precoces (LLA-ETP), 38 (22,2%) foram pré-T, 70 (40,9%) T cortical e 47 (27,5%) T madura. Linfoblastos de LLA-T (IMF: 2249 [68-12751]) possuem uma menor expressão de CD44 que linfócitos de casos de LLA-T (IMF: 14254 [324-28897]), assim como de SCU (IMF: 9476 [6834-19785]). Dois casos de 64 foram negativos para CD44 (<20% blastos positivos). O grupo de pacientes com a alta expressão de CD44 apresentou uma tendência a ter uma leucometria menor que 50000/μL comparados ao grupo de pacientes com baixa expressão (p=0,05). Não foi observada associação entre a alta expressão de CD44 com a presença de organomegalia. LLA-ETPs têm uma maior expressão de CD44 (IMF: 3839 [1966-6526]) que os subtipos mais maduros de LLA-T (pré-T: 1106 [68-6080], T cortical: 1982 [290-5376], T madura: 2572 [92-12751]) (p=0,03). Amostras de LLb-T de diagnóstico (IMF: 755 [555-955]) e de recaída (IMF: 1123 [529-1641]) têm menor expressão de CD44 que LLA-T (IMF: 2249 [68-12751]) (p= 0,02). Dos 168 N/KRAS sequenciados, 15 (8,9%) estavam mutados. Não houve diferença significante de características clínicas (leucometria e organomegalia), cor da pele, sexo e subtipo de LLA-T de acordo com o status de N/KRAS. Pacientes com N/KRAS mutado possuem mais frequentemente idade <10 anos (p = 0,03). Não houve diferença significante de expressão do CD44 entre casos com mutação no N/KRAS (IMF: 3670 [840-8325]) e sem a mutação (IMF: 2249 [194-12750]) (p=0,09). CONCLUSÕES: Alta expressão de CD44 não se mostrou relevante para a infiltração em órgãos de pacientes, porém pacientes com alta expressão apresentaram uma menor leucometria que os pacientes com baixa expressão. A expressão de CD44 também está ligada ao nível maturativo do blasto, tendo LLA-ETPs maior expressão. LLb-T e recaída de LLb-T possuem uma menor expressão de CD44 que LLA-T. Mutação em N/KRAS não leva a uma maior expressão de CD44 em LLA-T pediátricas. | - |
| Descrição: dc.description | T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) represents 15% of pediatric ALL cases, and is associated with a worse prognosis and has clinical features similar to T-cell lymphoblastic lymphoma (T-LbL). CD44 is a multifunctional adhesion glycoprotein which helps with the homing of precursor cells from the bone marrow to the thymus in the development of T lymphocytes. CD44 expression was associated with tumor progression, influencing the survival and organ infiltration of murine T-ALL models. CD44 gene is a target of the RAS pathway, which promotes its alternative splicing, throughout a positive feedback loop. The variant 6 of CD44 binds to growth factors and their receptors, thereby sustaining RAS signaling. OBJECTIVES: To determine the profile of the cellular expression of the receptor CD44 among different maturational subtypes of pediatric T-ALL, as a possible predictor to RAS mutations; to compare the CD44 expression with the patient’s clinical characteristics, as well as between T-ALL, TLbL and T-LbL relapse with bone marrow infiltration. METHODS: We tested a series of 175 patients (≤ 21 years) evaluated for the immunophenotypic profile by multiparameter flow cytometry and sequenced for mutation detection in codons 12 and 13 of N/KRAS genes. To the T-ALL diagnostic panel the tube CD4FITC/CD7PE/CD45PercPCy5.5/ CD8Pe-Cy7/CD44APC was inserted for the evaluation of CD44 expression by median fluorescence intensity (MFI) in leukemic blast cells and lymphocytes of patients (n = 64) and precursor cells from umbilical cord blood (UCB) (n = 6). RESULTS: We used the value of the MFI in the 75th percentile as a cutoff to discriminate between groups with high and low expression of CD44. The immunophenotypic profile shows that 16 of 171 cases (9,4%) were early T cell precursor ALL (ETP-ALL), 38 (22,2%) were pre-T, 70 (40,9%) cortical T and 47 (27,5%) mature T. T-ALL lymphoblasts (IMF: 2249 [68-12751]) had a lower expression of CD44 compared to T-ALL (MFI: 14254 [324- 28897]) and UCB (MFI: 9476 [6834-19785]) lymphocytes. Two of 64 cases were negative for CD44 (<20% positive blasts). The group of patients with high expression of CD44 had a tendency to have a white blood cell count of less than 50,000/uL compared to the patients with low expression (p = 0,05). There was no association between high expression of CD44 and the presence of organomegaly. ETP-ALL has a higher expression of CD44 (MFI: 3839 [1966-6526]) than the more mature T-ALL subtypes (pre-T: 1106 [68-6080], cortical T: 1982 [290-5376], mature T: 2572 [92-12751]) (p = 0,03). Diagnostic (MFI: 755 [555-955T]) and relapse (MFI: 1123 [529-1641] LbL samples had lower expression of CD44 than T-ALL samples [MFI: 2249 (68-12751)] (p = 0.02). Of the 168 N/KRAS sequenced, 15 (8,9%) were mutated. There was no significant difference in clinical characteristics (white blood cell count and organomegaly), skin color, sex, and T-ALL subtype according to the N/KRAS status. Patients with mutations in N/KRAS were more often <10 years old (p = 0,03). There was no significant difference in CD44 expression between cases with N/KRAS mutations (MFI: 3670 [840-8325]) and without mutation (MFI: 2249 [194-12750]) (p = 0.09). CONCLUSIONS: High expression of CD44 was not relevant for the infiltration in patients’ organs, but patients with high expression had a lower white blood cell count than patients with low expression. CD44 expression is also connected to the maturation level of the blast, with higher expression in ETP-ALL. T-LbL and T-LbL relapse have a lower expression of CD44 that T-ALL. N/KRAS mutation does not lead to a higher expression of CD44 in pediatric T-ALL. | - |
| Formato: dc.format | application/pdf | - |
| Idioma: dc.language | pt_BR | - |
| Direitos: dc.rights | openAccess | - |
| Direitos: dc.rights | Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazil | - |
| Direitos: dc.rights | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/ | - |
| Direitos: dc.rights | CC-BY-SA | - |
| Palavras-chave: dc.subject | CD44 | - |
| Palavras-chave: dc.subject | Leucemia linfoblástica aguda de células T | - |
| Palavras-chave: dc.subject | RAS | - |
| Palavras-chave: dc.subject | Receptores de hialuronatos | - |
| Palavras-chave: dc.subject | RAS | - |
| Palavras-chave: dc.subject | Leucemia-linfoma linfoblástico de células T precursoras | - |
| Palavras-chave: dc.subject | CD44 | - |
| Palavras-chave: dc.subject | T cell acute lymphoblastic leukemia | - |
| Palavras-chave: dc.subject | RAS | - |
| Título: dc.title | Expressão celular do receptor CD44 e sua associação com mutações do gene RAS em leucemia linfoblástica aguda/linfoma linfoblástico-T pediátricos | - |
| Tipo de arquivo: dc.type | Trabalho de conclusão de curso | - |
| Aparece nas coleções: | Repositório Institucional da Universidade Federal Fluminense - RiUFF | |
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