Análises in silico para avaliação de fármacos potencialmente eficazes contra o Sars-Cov-2

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MetadadosDescriçãoIdioma
Autor(es): dc.contributorCastro, Helena Carla-
Autor(es): dc.contributorhttp://lattes.cnpq.br/5765020884056943-
Autor(es): dc.contributorNovais, Juliana Silva-
Autor(es): dc.contributorhttp://lattes.cnpq.br/8576173790436770-
Autor(es): dc.contributorMiceli, Leonardo Alves-
Autor(es): dc.contributorSilva, Andrea Alice da-
Autor(es): dc.contributorhttp://lattes.cnpq.br/4836406900271376-
Autor(es): dc.contributorPessanha, Claudio Cesar Cirne dos Santos-
Autor(es): dc.contributorhttp://lattes.cnpq.br/8145853354416687-
Autor(es): dc.contributorAbreu, Paula Alvarez-
Autor(es): dc.contributorhttp://lattes.cnpq.br/1275935652105959-
Autor(es): dc.contributorhttp://lattes.cnpq.br/1362519674725781-
Autor(es): dc.creatorMattos, Camila Ferreira-
Data de aceite: dc.date.accessioned2024-07-11T17:45:49Z-
Data de disponibilização: dc.date.available2024-07-11T17:45:49Z-
Data de envio: dc.date.issued2023-02-09-
Data de envio: dc.date.issued2023-02-09-
Fonte completa do material: dc.identifierhttp://app.uff.br/riuff/handle/1/27855-
Fonte: dc.identifier.urihttp://educapes.capes.gov.br/handle/capes/757007-
Descrição: dc.descriptionO primeiro caso de doença do novo coronavírus, causado pelo vírus da Síndrome Respiratória Aguda por Coronavírus 2 (SARS-CoV-2) foi identificado na cidade de Wuhan, na China, em 2019. Desde então, o vírus provou seu potencial pandêmico, com milhares de pessoas infectadas e mortas em todo o mundo. No que diz respeito à prevenção da doença do novo coronavírus, as vacinas também se tornaram uma realidade e grande parte da população mundial, já recebeu pelo menos uma dose da vacina. Apesar do Brasil ser um dos países com maior cobertura vacinal, casos de óbitos em 2022 ainda reforçam a necessidade do desenvolvimento e busca por outras estratégias de tratamento, como o reposicionamento de medicamento existentes, que possam apresentar potencial perfil antiviral. Atuando como ferramenta para tais estratégias, a bioinformática pode auxiliar na descoberta desses potenciais antivirais contra a SARS-CoV-2, incluindo, a previsão de interação com alvos moleculares virais e perfil toxicológico com danos sistêmicos mínimos aos pacientes.Portanto, o objetivo deste estudo foi identificar o potencial antiviral de medicamentos pré-existentes e já comercializados, incluindo classes "não antivirais", contra a COVID-19,oreposicionamento previsto por análise in silico. A avaliação in silico envolveu a análise dos parâmetros de vinte e oito compostos, incluindo solubilidade, permeabilidade através da barreira hematoencefálica e avaliação da regra dos cinco de Lipinski no programa SwissADME®, além de hepatotoxicidade, LD50, LOAEL, dose máxima tolerada, Herg I e II, efeito adverso e absorção intestinal no programa ADMETsar e testes AMES. Também calculamos os efeitos sobre Caco-2, P-gp (S), Pgp I(I), P-gp II(I), inibidor do citocromo P450, substratos CYP2A6 e CYP3A4, depuração total e OCT-2 em pkCSM ®. A identificação de possíveis alvos moleculares no SARS-CoV-2 por similaridade estrutural foi realizada utilizando os servidores SEA® e Uniprot®. O programa SPARTAN´20 foi utilizado na construção das estruturas 3D dos fármacos, enquanto os programas Poseview, o PDBSum e o Discovery Studio foram utilizados para a análise teórica da interação proteína-ligante calculada por meio de docking molecular, no programa Autodock 4.2. Os resultados indicaram que os fármacos Telaprevir, Bortezomibe e Rupintrivir apresentam o perfil toxicológico de menor risco, apresentando a protease conhecida como 3-Cl-Protease, Protease Principal (Mpro) como possível alvo molecular contra SARS-CoV-2. O Telaprevir obteve o melhor resultado de interação com a protease principal , com energia - 5,40 Kcal/mol e três ligações hidrogênio com três resíduos importantes no sítio ativo, sendo eles Thr 190 (A), Gln143 (A) e Cys145 (A), e portanto, pode então ser considerado um fármaco com potencial para continuidade dos estudos de reposicionamento, devendo ser analisado in vitro e in vivo contra o SARS-CoV-2. Esse estudo indica a necessidade de continuidade da busca por fármacos que possam ser utilizados no futuro para o tratamento de pessoas infectadas pelo SARS-CoV-2, em especial quando afetadas por variantes e subvariantes, incluindo principalmente indivíduos não vacinados, imunossuprimidos e/ou idosos, que continuarão a correr o risco de agravamento e morte pela COVID-19.-
Descrição: dc.descriptionThe first case of novel coronavirus disease, caused by the Coronavirus Acute Respiratory Syndrome Virus 2 (SARS-CoV-2) was identified in the city of Wuhan, China, in 2019. Since then, the virus has proven its pandemic potential, with thousands of infected and dead people around the world. With regard to the prevention of the new coronavirus disease, vaccines have also become a reality and a large part of the world's population, in several countries, has already received at least one dose of the vaccine. Despite Brazil being one of the countries with the highest vaccination coverage, cases of death in 2022 still reinforce the need to develop and search for other treatment strategies, such as the repositioning of existing drugs, which may have a potential antiviral profile. Acting as a tool for such strategies, bioinformatics can assist in the discovery of these potential antivirals against SARS-CoV-2, including, for example, the prediction of interaction with viral molecular targets and toxicological profile with minimal systemic damage to patients.Therefore, the objective of this study was to identify the antiviral potential of pre-existing and already marketed drugs, including “non-antiviral” classes, against COVID-19, based on the repositioning predicted by in silico analysis. The in silico evaluation involved the analysis of the parameters of 28 compounds, including solubility, permeability across the blood-brain barrier and evaluation of Lipinski's rule of five in the SwissADME® program, in addition to hepatotoxicity, LD50, LOAEL, maximum tolerated dose, Herg I and II, adverse effect and intestinal absorption in the ADMETsar program and AMES tests. We also calculated the effects on Caco-2, P-gp(S), Pgp I(I), P-gp II(I), cytochrome P450 inhibitor, CYP2A6 and CYP3A4 substrates, total clearance and OCT-2 in pkCSM ®. The identification of possible molecular targets in SARS-CoV-2 by structural similarity was performed using the SEA® and Uniprot® servers. SPARTAN´20 was used to build the 3D structures of the drugs, while the Poseview, PDBSum and Discovery Studio programs were used to the analysis of the protein-ligand interactions calculated through molecular docking. The in silico results indicated that, of the twenty eight drugs analyzed, Telaprevir, Bortezomib and Rupintrivir present the lowest risk toxicological profile, presenting the protease known as 3-Cl-Protease, Main Protease (Mpro) as a possible molecular target against SARS-CoV-2.Telaprevir obtained the best interaction result with the main protease, with energy – 5.40 Kcal/mol and three hydrogen bonds with three residues Thr 190 (A), Gln143 (A) and Cys145 (A). Telaprevir can therefore be considered a drug with potential for further repositioning studies, and should be analyzed in vitro and in vivo against SARS-CoV-2. This study also indicates the need to continue the search for drugs that can be used in the future for the treatment of people infected with the SARS-CoV-2, especially when affected by variants and subvariants, including mainly unvaccinated, immunosuppressed and/or immunosuppressed individuals. or the elderly, who will continue to be at risk of worsening and dying from COVID-19.-
Descrição: dc.description96 f.-
Formato: dc.formatapplication/pdf-
Idioma: dc.languagept_BR-
Direitos: dc.rightsOpen Access-
Direitos: dc.rightsCC-BY-SA-
Palavras-chave: dc.subjectCOVID-19-
Palavras-chave: dc.subjectToxicologia in silico-
Palavras-chave: dc.subjectModelagem molecular-
Palavras-chave: dc.subjectReposicionamento de fármacos-
Palavras-chave: dc.subjectDocagem molecular-
Palavras-chave: dc.subjectCOVID-19-
Palavras-chave: dc.subjectToxicologia-
Palavras-chave: dc.subjectModelagem-
Palavras-chave: dc.subjectReposicionamento de medicamentos-
Palavras-chave: dc.subjectCOVID-19-
Palavras-chave: dc.subjectIn silico toxicology-
Palavras-chave: dc.subjectMolecular docking-
Palavras-chave: dc.subjectMolecular modeling-
Palavras-chave: dc.subjectDrugs repositioning-
Título: dc.titleAnálises in silico para avaliação de fármacos potencialmente eficazes contra o Sars-Cov-2-
Tipo de arquivo: dc.typeDissertação-
Aparece nas coleções:Repositório Institucional da Universidade Federal Fluminense - RiUFF

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