Métodos analíticos para a determinação de nitrosaminas e pureza enantiomérica em fármacos e medicamentos: uma contribuição à vigilância sanitária

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MetadadosDescriçãoIdioma
Autor(es): dc.contributorMarques, Flavia Ferreira de Carvalho-
Autor(es): dc.contributorVaz, Fernando Antônio Simas-
Autor(es): dc.contributorLemos, Valfredo Azevedo-
Autor(es): dc.contributorRicci Junior, Eduardo-
Autor(es): dc.contributorMourão, Samanta Cardozo-
Autor(es): dc.contributorSemaan, Felipe Silva-
Autor(es): dc.contributorBranco, Frederico Silva Castelo-
Autor(es): dc.creatorNovotny, Thiago Santana-
Data de aceite: dc.date.accessioned2024-07-11T17:40:57Z-
Data de disponibilização: dc.date.available2024-07-11T17:40:57Z-
Data de envio: dc.date.issued2023-05-11-
Data de envio: dc.date.issued2023-05-11-
Fonte completa do material: dc.identifierhttp://app.uff.br/riuff/handle/1/28771-
Fonte: dc.identifier.urihttp://educapes.capes.gov.br/handle/capes/755297-
Descrição: dc.descriptionA presença de contaminantes ou substâncias cujas características moleculares podem acarretar reações adversas ou tóxicas em medicamentos é sempre motivo de preocupação para a saúde pública. Assim, o desenvolvimento de métodos analíticos novos e acessíveis ao Sistema Nacional de Vigilância Sanitária (SNVS), que possibilitem a identificação e a quantificação de impurezas de nitrosaminas e da pureza enantiomérica de fármacos, é de grande relevância. Dois métodos para a determinação de nitrosaminas em fármacos e medicamentos da classe das sartanas foram desenvolvidos: um por cromatografia a líquido de ultra eficiência acoplada à espectrometria de massas sequencial (CLUE-EM/EM) e outro por cromatografia a líquido de alta eficiência com detecção na região do ultravioleta com detector de arranjo de diodos, após microextração líquido-líquido dispersiva assistida por ultrassom (MELLDAU-CLAE-DAD). O método por CLUE-EM/EM foi validado para a quantificação de seis nitrosaminas (N-nitrosodimetilamina, ácido N-Nitroso-N-metil-4- aminobutírico, N-Nitrosodietilamina, N-etil-N-nitroso-2-propanamina, N-nitroso- diisopropilamina e N-nitroso-di-n-butilamina) em IFA e produtos de losartana, valsartana, olmesartana, irbesartana, candesartana e telmisartana. Os limites de quantificação (LQ) variaram de 31,25 a 312,50 ng g-1 . As curvas analíticas apresentaram linearidade com R 2 > 0,99 e as recuperações (R%) variaram de 62,3 a 132,0%. O método por MELLDAU-CLAE- DAD foi validado para a quantificação de duas nitrosaminas, N-nitrosodimetilamina (NDMA) e ácido N-Nitroso-N-metil-4-aminobutírico (NMBA) em IFA de candesartana, irbesartana, losartana, olmesartana, telmisartana e valsartana e em comprimidos de losartana potássica. Solventes eutéticos profundos hidrofóbicos (SEPH) à base de timol foram utilizados nas etapas de MELLDAU. Nas condições otimizadas, as linearidades variaram de 15 a 1000 ng mL-1 para ambas nitrosaminas (R2 > 0,99), com R% entre 81,8 e 104,2% e precisão de 0,2 a 14,6%. Os LQ foram de 54,7 a 680,0 ng g-1 e 48,8 a 870,0 ng g-1 para a NDMA e NMBA, respectivamente. Os métodos desenvolvidos foram aplicados com sucesso em amostras de medicamentos de sartanas coletados no mercado nacional. Para a avaliação da pureza enantiomérica de fármacos foi utilizada como estratégia de separação cromatográfica a abordagem direta com a utilização de fases estacionárias quirais e de aditivos quirais na fase móvel. Como fases estacionárias quirais foram testadas colunas preenchidas com α1-glicoproteína ácida (Chiral AGP®) e com glicopeptídeos macrocíclicos (Chirobiotic V®). Como aditivos quirais na fase móvel foram testados complexos de cobre (II) com L-aminoácidos (L-metionina, L-leucina, L-isoleucina, L- serina, L-histidina, L-alanina, L-tirosina, L-triptofano e L-cistina). Para os experimentos de separação quiral foram escolhidos os fármacos cloridrato de propranolol e o fosfato de cloroquina. A melhor resolução enantiomérica para o propranolol foi obtida com o complexo formado pela combinação cloridrato de propranolol:sulfato de cobre pentahidratado:L- metionina na proporção de 1:2:8 separado em fase estacionária aquiral C18 com fase móvel hidroalcóolica 55% (v/v) em metanol. A melhor resolução enantiomérica para a cloroquina foi obtida com a fase estacionária quiral Chirobiotic V e fase móvel composta de metanol com 25 mmol L-1 de ácido acético e 25 mmol L-1 de trietilamina com pH ajustado para 6,0. Vale ressaltar que esta etapa do trabalho se mostrou bastante promissora, mas alguns estudos ainda precisam ser realizados-
Descrição: dc.descriptionThe presence of contaminants or substances whose molecular characteristics can cause adverse or toxic effects in medicines is always a public health issue. Thus, the development of new and accessible analytical methods for the National Health Surveillance System, which allow the identification and quantification of nitrosamine impurities and the enantiomeric purity of drugs, is of great relevance. Two methods for the determination of nitrosamines in drugs and medicines of the sartan class were developed: one by ultraperformance liquid chromatography coupled with sequential mass spectrometry (UPLCMS/MS) and another by high-performance liquid chromatography with diode array detection in the ultraviolet region upon ultrasound-assisted dispersive liquid-liquid microextraction (UADLLME-HPLC-DAD). The UPLC-MS/MS method was validated for the quantification of six nitrosamines (N-nitrosodimethylamine, N-Nitroso-N-methyl-4-aminobutyric acid, NNitrosodiethylamine, N-ethyl-N-nitroso-2-propanamine, N-nitroso-diisopropylamine and N-nitroso-di-n-butylamine) in sartan based API and medicines (namely losartan, valsartan, olmesartan, irbesartan, candesartan and telmisartan). Limits of quantification (LOQ) ranged from 31.25 to 312.50 ng g-1. Analytical curves showed linearity with R2 > 0.99 and recoveries (R%) ranging from 62.3 to 132.0%. The UADLLME-HPLC-DAD method was validated for the quantification of two nitrosamines, N-nitrosodimethylamine (NDMA) and N-Nitroso-N-methyl-4-aminobutyric acid (NMBA) in sartan's API (candesartan, irbesartan, losartan, olmesartan, telmisartan and valsartan) and in losartan potassium tablets. Thymolbased hydrophobic deep eutectic solvents (HDES) were used in the DLLME steps. Under optimized conditions, linearity ranged from 15 to 1000 ng mL-1 for both nitrosamines (R² > 0.99), with R% between 81.8 and 104.2% and precision from 0.2 to 14.6%. The LOQ were 54.7 to 680.0 ng g-1 and 48.8 to 870.0 ng g-1 for NDMA and NMBA, respectively. The developed methods were successfully applied in sartan drugs samples collected in the national market. For the evaluation of the enantiomeric purity of drugs, the direct approach was adopted as a chromatographic separation strategy by means of chiral stationary phases and chiral additives in the mobile phase. As chiral stationary phases, columns filled with α1-acid glycoprotein (Chiral AGP®) and with macrocyclic glycopeptides (Chirobiotic V®) were tested. Complexes of copper (II) with L-amino acids (L-methionine, L-leucine, L-isoleucine, L-serine, L-histidine, L-alanine, L-tyrosine, L-tryptophan and L-cystine) were tested as chiral mobile phase additives. For the chiral separation experiments, propranolol hydrochloride and chloroquine phosphate drug substances were chosen. The best enantiomeric resolution for propranolol was obtained with the complex formed by the combination of propranolol hydrochloride: copper sulphate pentahydrate: L-methionine in a ratio of 1:2:8 separated in a C18 achiral stationary phase with hydroalcoholic mobile phase 55% (v/v) in methanol. The best enantiomeric resolution for chloroquine was obtained with a Chirobiotic V chiral stationary phase and mobile phase composed of methanol with 25 mmol L-1 of acetic acid and 25 mmol L-1 of triethylamine at pH 6.0. It is noteworthy that this stage of the work proved to be very promising, but some studies still need to be carried out-
Descrição: dc.description216 f-
Formato: dc.formatapplication/pdf-
Idioma: dc.languagept_BR-
Direitos: dc.rightsOpen Access-
Direitos: dc.rightsCC-BY-SA-
Palavras-chave: dc.subjectNitrosaminas-
Palavras-chave: dc.subjectSartanas-
Palavras-chave: dc.subjectControle da qualidade-
Palavras-chave: dc.subjectFármacos-
Palavras-chave: dc.subjectMedicamentos-
Palavras-chave: dc.subjectSolventes eutéticos profundos hidrofóbicos-
Palavras-chave: dc.subjectEnantiômeros-
Palavras-chave: dc.subjectSeparações quirais-
Palavras-chave: dc.subjectCromatografia a líquido-
Palavras-chave: dc.subjectComposto químico-
Palavras-chave: dc.subjectPropranolol-
Palavras-chave: dc.subjectCloroquina-
Palavras-chave: dc.subjectControle de qualidade-
Palavras-chave: dc.subjectCromatografia a líquido de alta eficiência-
Palavras-chave: dc.subjectVigilância sanitária-
Palavras-chave: dc.subjectToxicidade-
Palavras-chave: dc.subjectNitrosamines-
Palavras-chave: dc.subjectSartans-
Palavras-chave: dc.subjectQuality control-
Palavras-chave: dc.subjectDrugs-
Palavras-chave: dc.subjectMedicines-
Palavras-chave: dc.subjectHydrophobic deep eutectic solvents-
Palavras-chave: dc.subjectEnantiomers-
Palavras-chave: dc.subjectChiral separations-
Palavras-chave: dc.subjectLiquid chromatography-
Título: dc.titleMétodos analíticos para a determinação de nitrosaminas e pureza enantiomérica em fármacos e medicamentos: uma contribuição à vigilância sanitária-
Título: dc.titleAnalytical methods for the determination of nitrosamines and enantiomeric purity in drugs and medicines: a contribution to health surveillance-
Tipo de arquivo: dc.typeTese-
Aparece nas coleções:Repositório Institucional da Universidade Federal Fluminense - RiUFF

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