Avaliação in silico dos perfis farmacocinético e toxicológico e do potencial antifúngico contra candida spp. de derivados de quinonas

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Autor(es): dc.contributorCastro, Helena Carla-
Autor(es): dc.contributorhttp://lattes.cnpq.br/5765020884056943-
Autor(es): dc.contributorMartins, Francislene Juliana-
Autor(es): dc.contributorhttp://lattes.cnpq.br/9050625510514366-
Autor(es): dc.contributorNovais, Juliana Silva-
Autor(es): dc.contributorhttp://lattes.cnpq.br/8576173790436770-
Autor(es): dc.contributorhttp://lattes.cnpq.br/4149438843871048-
Autor(es): dc.contributorAbreu, Paula Alvarez-
Autor(es): dc.contributorhttp://lattes.cnpq.br/1275935652105959-
Autor(es): dc.contributorSouza, Alessandra Mendonça Teles de-
Autor(es): dc.contributorhttp://lattes.cnpq.br/7047409069633400-
Autor(es): dc.contributorhttp://lattes.cnpq.br/1274838966226338 ID Lattes: 1274838966226338-
Autor(es): dc.creatorMartins, Nathalia da Rosa Coelho-
Data de aceite: dc.date.accessioned2024-07-11T17:35:18Z-
Data de disponibilização: dc.date.available2024-07-11T17:35:18Z-
Data de envio: dc.date.issued2022-07-26-
Data de envio: dc.date.issued2022-07-26-
Data de envio: dc.date.issued2020-
Fonte completa do material: dc.identifierhttp://app.uff.br/riuff/handle/1/25848-
Fonte completa do material: dc.identifierhttp://dx.doi.org/10.22409/PPGMPT.2021.m.17368805782-
Fonte: dc.identifier.urihttp://educapes.capes.gov.br/handle/capes/753324-
Descrição: dc.descriptionAs infecções fúngicas acometem milhões de pessoas de forma cada vez mais grave e é de difícil tratamento. Este quadro aumenta o nível de morbi-mortalidade de modo alarmante, sendo ainda tratado de forma negligenciada. Nesse contexto, as infecções causadas pelo gênero Candida, especialmente as infecções relacionadas à assistência à saúde (IRAS), destacam-se em função da resistência aos fármacos antifúngicos de primeira e segunda linhas, como o fluconazol e as equinocandinas. O que torna imprescindível a busca de novas estratégias terapêuticas. Dentro da perspectiva de busca de novas moléculas com potencial antifúngico, as quinonas constituem uma classe química promissora com diversas atividades biológicas descritas, incluindo a atividade antifúngica. A avaliação in silico do perfil de toxicidade, parâmetros farmacocinéticos e determinação de alvo biológico podem auxiliar na seleção de derivados triazolquinona que possam ser promissores a protótipos com atividade anti-Candida. Assim, este estudo teve como objetivo avaliar o perfil toxicológico e farmacocinético in silico dos derivados inéditos triazolquinona candidatos a antifúngicos anti-Candida. Nesta pesquisa, os derivados de triazolquinonas foram planejados e oriundos do Departamento de Química Orgânica da Universidade Federal Fluminense (UFF). Os derivados foram avaliados por metodologia computacionais in silico sendo a farmacocinética analisada com auxílio do software SwissADME e admetSAR2. Para as análises de toxicidade in silico, foram usados os softwares, predicting small-molecule pharmacokinetic properties using graph-based signatures (pkCSM), o admetSAR2 e o DataWarrior. As moléculas da série triazolquinona apresentaram um bom perfil farmacocinético. As moléculas não violaram as regras de Lipinsk e do filtro de Veber. Na inibição das enzimas do citocromo P450 (CYP450), nenhuma molécula inibiu a isoforma CYP2D6. Seis moléculas não inibiram a CYP3A4, enquanto as demais apresentaram perfil similar de inibição ao cetoconazol e itraconazol. O perfil de toxicidade in silico demostrou que a série de triazolquinonas inédita possui baixo risco toxicológico o que é considerado promissor, já que nenhuma das moléculas obteve resultado positivo para carcinogenicidade binária ou ternária. De forma também interessante, 91% das moléculas apresentaram resultado negativo para teste de AMES in silico, sendo consideradas com boa tolerância pelo teste de dose máxima tolerada e com lipofilicidade dentro dos parâmetros considerados ótimos. Na análise dos fragmentos interferentes, a maioria encontrada foi relacionada a estrutura das quinonas reagindo aos filtros. A busca por alvos das moléculas de triazolquinona em Candida spp. não revelou alvos correspondentes específicos. Três proteínas de outros microrganismos (a proteína da cadeia α- tubulina do Trypanosoma cruzi, a enzima inosina-5'-monofosfato desidrogenase do Cryptosporidium parvum, e α-glucosidase de Saccharomyces cerevisiae) foram apontados como alvo, mas a busca de similaridade e alvos homólogos apontou estas como proteínas similares as da espécie C. albicans. Com os resultados obtidos, podemos concluir que as moléculas de triazolquinona da série MA possuem perfis farmacocinético e toxicológico teórico promissores à continuidade dos estudos in vitro para antifúngicos, sendo os derivados MA13 e MA29, considerando a análise de alvos homólogos, os de maior potencial para os testes iniciais do perfil anti-Candida in vitro, bem como a utilização de modelagem computacional para explorar os alvos proteicos homólogos em Candida albicans.-
Descrição: dc.descriptionFungal infections affect millions of people in an increasingly serious way and are difficult to treat. This increases the level of morbidity and mortality alarmingly and is still treated in a neglected way. In this context, infections caused by Candida, especially healthcare-associated infections (HAIs), stand out due to resistance to first- and second-line antifungal drugs, such as fluconazole and echinocandins. This makes the search for new therapeutic strategies essential. Within the perspective of the search for new molecules with antifungal potential, quinones constitute a promising chemical class with several described biological activities, including antifungal activity. In silico evaluation of toxicity profile, pharmacokinetic parameters and biological targeting can aid in the selection of triazolquinone derivatives that may be promising prototypes with anti-Candida activity. Thus, this study aimed to evaluate the in silico toxicological and pharmacokinetic profiles of novel triazolquinone derivatives as candidate anti-Candida antifungal agents. In this research, the triazolquinone derivatives were planned and originated from the Organic Chemistry Department of the Fluminense Federal University (UFF). The derivatives were evaluated by in silico computational methodology and the pharmacokinetics was analyzed with the aid of SwissADME and admetSAR2 software. For the in silico toxicity analyses, the software predicting small molecule pharmacokinetic properties using graph-based signatures (pkCSM), admetSAR2 and DataWarrior were used. The triazolquinone series molecules showed a good pharmacokinetic profile. The molecules did not violate the Lipinsk and Veber filter rules. In inhibition of cytochrome P450 (CYP450) enzymes, no molecules inhibited the CYP2D6 isoform. Six molecules did not inhibit CYP3A4, while the others showed a similar inhibition profile to ketoconazole and itraconazole. The in silico toxicity profile demonstrated that the novel triazolquinone series has a low toxicological risk which is considered promising, since none of the molecules tested positive for binary or ternary carcinogenicity. Also interestingly, 91% of the molecules showed negative result for AMES test in silico, being considered with good tolerance by the maximum tolerated dose test and with lipophilicity within the parameters considered optimal. In the analysis of the interfering fragments most of them were related to the structure of the quinones reacting to the filters. The search for targets of the triazolquinone molecules in Candida spp. did not reveal specific corresponding targets. Three proteins from other microorganisms (The α-tubulin chain protein from Trypanosoma cruzi, the inosine-5'- monophosphate dehydrogenase enzyme from Cryptosporidium parvum, and α glucosidase from Saccharomyces cerevisiae) were targeted, but the search for similarity and homologous targets pointed to these as proteins similar to those of the C. albicans species. With the results obtained, we can conclude that the triazolquinone molecules of the MA series have promising theoretical pharmacokinetic and toxicological profiles to the continuity of in vitro studies for antifungals, being the derivatives MA13 and MA29, considering the analysis of homologous targets, those with the greatest potential for initial tests of the anti-Candida profile in vitro, as well as the use of computational modeling to explore homologous protein targets in Candida albicans .-
Descrição: dc.description249 f.-
Formato: dc.formatapplication/pdf-
Idioma: dc.languagept_BR-
Direitos: dc.rightsOpen Access-
Direitos: dc.rightsCC-BY-SA-
Palavras-chave: dc.subjectAntifúngicos-
Palavras-chave: dc.subjectAlvos-
Palavras-chave: dc.subjectCandida-
Palavras-chave: dc.subjectmetodologias computacionais-
Palavras-chave: dc.subjectAntimicótico-
Palavras-chave: dc.subjectCandida-
Palavras-chave: dc.subjectCandida albicans-
Palavras-chave: dc.subjectFarmacocinética-
Palavras-chave: dc.subjectAntifungals-
Palavras-chave: dc.subjectTarget-
Palavras-chave: dc.subjectCandida-
Palavras-chave: dc.subjectComputational Methodologies-
Título: dc.titleAvaliação in silico dos perfis farmacocinético e toxicológico e do potencial antifúngico contra candida spp. de derivados de quinonas-
Tipo de arquivo: dc.typeDissertação-
Aparece nas coleções:Repositório Institucional da Universidade Federal Fluminense - RiUFF

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