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Avaliação in vivo da eficácia antimalárica, toxicidade cardiovascular e neurocomportamental do arteméter por via oral veiculado em nanocápsulas.
Use este link compartilhar ou citar este material: http://educapes.capes.gov.br/handle/capes/650315
Registro completo de metadados
| Metadados | Descrição | Idioma |
|---|---|---|
| Autor(es): dc.contributor | Guimarães, Andrea Grabe | - |
| Autor(es): dc.contributor | Mosqueira, Vanessa Carla Furtado | - |
| Autor(es): dc.contributor | Richard, Sylvain | - |
| Autor(es): dc.contributor | Guimarães, Andrea Grabe | - |
| Autor(es): dc.contributor | Fagundes, Elaine Maria de Souza | - |
| Autor(es): dc.contributor | Leite, Elaine Amaral | - |
| Autor(es): dc.contributor | Bahia, Maria Terezinha | - |
| Autor(es): dc.contributor | Isoldi, Mauro César | - |
| Autor(es): dc.creator | Souza, Ana Carolina Moreira | - |
| Data de aceite: dc.date.accessioned | 2022-02-21T19:57:58Z | - |
| Data de disponibilização: dc.date.available | 2022-02-21T19:57:58Z | - |
| Data de envio: dc.date.issued | 2021-02-07 | - |
| Data de envio: dc.date.issued | 2021-02-07 | - |
| Data de envio: dc.date.issued | 2017 | - |
| Fonte completa do material: dc.identifier | http://www.repositorio.ufop.br/handle/123456789/13090 | - |
| Fonte: dc.identifier.uri | http://educapes.capes.gov.br/handle/capes/650315 | - |
| Descrição: dc.description | Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. CIPHARMA, Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto. | - |
| Descrição: dc.description | O arteméter (ATM) é um antimalárico utilizado clinicamente em combinação (ATC) com outros antimaláricos (WHO, 2016). Apresenta meia vida plasmática curta, baixa biodisponibilidade por via oral e toxicidade cardiovascular e neurológica, entre outros efeitos adversos. Nanocápsulas de poly-ε-caprolactona veiculando ATM (ATM-NC) foram desenvolvidas e caracterizadas anteriormente. O objetivo deste trabalho foi avaliar a eficácia antimalárica in vivo e os efeitos cardiovasculares e neurocomportamentais de ATM-NC administrado por via oral em comparação ao ATM em sua forma livre. Foram utilizados camundongos C57BL6 fêmeas previamente infectados por Plasmodium berghei para a avaliação da eficácia antimalárica e machos para a avaliação dos efeitos cardiovasculares e neurocomportamentais. Os animais foram tratados por via oral, duas vezes ao dia por 4 dias com veículo (sorbitol/carboximetilcelulose) ou NC branca, ATM livre ou ATM-NC, nas doses de 40, 80 e 120 mg/kg. ATM-NC (120 mg/kg) aboliram a parasitemia e promoveram a sobrevida de 100 %. Para avaliar a cardiotoxicidade foram realizados: 1) eletrocardiograma (ECG) na derivação periférica II antes e após o tratamento em camundongos anestesiados, não infectados e infectados. O ATM livre induziu cardiotoxicidade evidenciado pelo prolongamento dos intervalos QT e QTc. Para a maior dose estudada (120ºmg/kg), em camundongos não infectados, ATM-NC impediu estes prolongamentos em 34 % e 30 %, respectivamente, comparado ao ATM livre. Nos camundongos infectados, ATM-NC também reduziu o prolongamento dos intervalos QT e QTc em 28 % e 27 %, respectivamente. 2) Ecocardiograma (ECO) foi realizado em camundongos não infectados e tratados com ATM livre e ATM-NC na dose de 120 mg/kg. Para este estudo não foram encontradas diferenças significativas entre os grupos avaliados. Os cardiomiócitos de camundongos previamente tratados com a dose de 120 mg/kg foram isolados e avaliados in vitro 3) sob estimulação em campo (1 Hz) em sistema Ionoptix para o transiente de Ca2+ e contratilidade do sarcômero, 4) em sistema patch-clamp para o potencial de ação (PA) e a corrente nos canais de Ca2+. O ATM livre reduziu o transiente de Ca2+ em 41 %, o Ca2+ diastólico em 12 % e a porcentagem de encurtamento do sarcômero de 4,6 % (controle) para 3,1 %. Além disso, o ATM livre causou o prolongamento do PA comparado ao veículo (350,0 ± 49,3 ms e 137,7 ± 20,5 ms, respectivamente). 5) Cardiomiócitos de camundongos não tratados foram isolados e incubados com ATM livre nas concentrações 0,1; 1 e 10 µM. ATM livre 10 µM reproduziu os efeitos sobre Ca2+ observados nos cardiomióciotos dos camundongos tratados, assim indicando efeitos cardiotóxicos. Por outro lado, ATM-NC não causou nenhuma alteração significativa em nenhum dos parâmetros avaliados. A avaliação da neurotoxicidade foi realizada em camundongos não infectados e infectados. Para os camundongos não infectados o ATM livre (120 mg/kg) reduziu significativamente a capacidade de exploração nos braços abertos do labirinto em cruz elevado, indicando transtorno neurocomportamental como a ansiedade. Para animais infectados o tratamento com ATM livre (120 mg/kg) desencadeou comportamentos similares a ansiedade e diminui a capacidade locomotora dos camundongos, pois reduziu em 65 % e 67 % a capacidade exploratória dos braços abertos e fechados do labirinto em cruz elevado. ATM-NC impediu a manifestação dos efeitos neurocomportamentais em camundongos não infectados e reduziu os efeitos sobre os camundongos infectados. Concluímos que o ATM em NC apresentou eficácia por via oral e que NC são capazes de impedir ou minimizar os efeitos cardiotóxicos e neurocomportamentais causados pelo ATM em sua forma livre. | - |
| Descrição: dc.description | Artemether (ATM) is an antimalarial drug used clinically in combination with other antimalarials (ACT) (WHO, 2016). It presents short plasma half-life, low oral bioavailability and cardiovascular and neurological toxicity, among other adverse effects. Nanocapsules of poly-ε-caprolactone (NC-PCL) loading ATM (ATM-NC) have been developed and characterized previously. The aim of this study was to evaluate the antimalarial efficacy in vivo and cardiovascular and neurological effects of orally administered ATM-NC. Female C57BL6 mice were used for evaluation of antimalarial efficacy and males for the evaluation of cardiovascular and neurobehavioral effects. The mice were orally treated twice daily for 4 days with vehicle (sorbitol / carboxymethylcellulose) or free ATM; blank NC or ATM-NC, at doses 40, 80 and 120 mg/kg. Antimalarial efficacy was evaluated in infected mice with Plasmodium berghei. ATM-NC (120 mg/kg) reduced the number of parasites and increased survival to 100 %. Cardiotoxicity evaluations were performed: 1) electrocardiogram (ECG) (limb lead II) before and after treatment in anaesthetized male mice, uninfected and infected. At the highest dose (120 mg/kg) in uninfected mice, ATM-NC prevented these prolongations by 34% and 30%, respectively, compared to free ATM. In the infected mice, ATM-NC reduced the prolongation of the QT and QTc intervals by 28% and 27%, respectively. 2) Echocardiogram (ECO) was performed only in uninfected mice and treated with free ATM and ATM-NC at dose 120 mg/kg, for this study no significant differences were found between the groups. Cardiomyocytes were isolated from mice treated with vehicle, blank NC, free ATM and ATM-NC at 120 mg/kg and evaluated 3) under field stimulation (1 Hz) in Ionoptix system for Ca2+ transient and sarcomere contractility, 4) patch-clamp system for the action potential (PA) and current in Ca2+ channels. Free ATM reduced Ca2+ transient at 41 %, diastolic Ca2+ at 12 % and percentage sarcomere shortening of 4,6 % (control) to 3,1 %. In addition, the free ATM was caused the prolongation of action potential when compared to the vehicle (350,0 ± 49,3 and 137,7 ± 20,5, respectively). Cardiomyocytes from untreated mice were isolated and incubated with free ATM at different concentrations 0,1; 1 and 10 μM. 10 μM free ATM reproduced the effects on Ca2+ observed in cardiomyocytes of treated mice, thus indicating cardiotoxic effects. On the other hand, ATM-NC did not cause any significant changes in any of the evaluated parameters. Neurotoxicity was evaluated in uninfected and infected mice. For uninfected mice, free ATM at 120 mg/kg significantly reduced the open arms capacity of the high cross maze, indicating neurobehavioral disorder such as anxiety. For uninfected mice, free ATM (120 mg/kg) significantly reduced the ability to explore the open arms of the high cross maze, indicating neurobehavioral-like anxiety. For infected mice, the treatment with free ATM (120 mg/kg) caused neurobehavioral-like anxiety and altered the locomotor capacity of the mice, because it reduced the exploratory capacity in open and closed arms in 65 % and 67 %. ATM-NC prevented the development of neurotoxic effects in uninfected mice and reduced the effects on infected mice. Thus, ATM-NC showed oral efficacy reducing cardiotoxicity and neurotoxicity. | - |
| Formato: dc.format | application/pdf | - |
| Idioma: dc.language | pt_BR | - |
| Direitos: dc.rights | aberto | - |
| Direitos: dc.rights | Autorização concedida ao Repositório Institucional da UFOP pelo(a) autor(a) em 08/04/2018 com as seguintes condições: disponível sob Licença Creative Commons 4.0 que permite copiar, distribuir e transmitir o trabalho, desde que sejam citados o autor e o licenciante. Não permite o uso para fins comerciais nem a adaptação. | - |
| Palavras-chave: dc.subject | Nanocápsulas | - |
| Palavras-chave: dc.subject | Arteméter | - |
| Palavras-chave: dc.subject | Malária | - |
| Palavras-chave: dc.subject | Cardiotoxicidade | - |
| Palavras-chave: dc.subject | Neurotoxicidade | - |
| Título: dc.title | Avaliação in vivo da eficácia antimalárica, toxicidade cardiovascular e neurocomportamental do arteméter por via oral veiculado em nanocápsulas. | - |
| Tipo de arquivo: dc.type | livro digital | - |
| Aparece nas coleções: | Repositório Institucional - UFOP | |
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