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Estudo da interação molecular da Nitazoxanida por meio de uma abordagem proteômica e efeitos sobre danos teciduais.
Use este link compartilhar ou citar este material: http://educapes.capes.gov.br/handle/capes/650226
Registro completo de metadados
| Metadados | Descrição | Idioma |
|---|---|---|
| Autor(es): dc.contributor | Andrade, Milton Hércules Guerra de | - |
| Autor(es): dc.contributor | Andrade, Milton Hércules Guerra de | - |
| Autor(es): dc.contributor | Isoldi, Mauro César | - |
| Autor(es): dc.contributor | Giunchetti, Rodolfo Cordeiro | - |
| Autor(es): dc.creator | Barroso, Nauhara Vieira de Castro | - |
| Data de aceite: dc.date.accessioned | 2022-02-21T19:57:42Z | - |
| Data de disponibilização: dc.date.available | 2022-02-21T19:57:42Z | - |
| Data de envio: dc.date.issued | 2020-10-07 | - |
| Data de envio: dc.date.issued | 2020-10-07 | - |
| Data de envio: dc.date.issued | 2019 | - |
| Fonte completa do material: dc.identifier | http://www.repositorio.ufop.br/handle/123456789/12814 | - |
| Fonte: dc.identifier.uri | http://educapes.capes.gov.br/handle/capes/650226 | - |
| Descrição: dc.description | Programa de Pós-Graduação em Biotecnologia. Núcleo de Pesquisas em Ciências Biológicas, Pró-Reitoria de Pesquisa de Pós Graduação, Universidade Federal de Ouro Preto. | - |
| Descrição: dc.description | A Nitazoxanida (NTZ) é um antiparasitário de amplo espectro de ação utilizado no tratamento de infecções intestinais ocasionados por helmintos, protozoários e gastroenterites virais causadas por Rotavírus e Norovírus. Além disso, estudos demonstraram que a NTZ apresenta atividades antibacterianas, anti-inflamatórias, antivirais e antitumorais. O amplo espectro de atividade está relacionado tanto a NTZ, quanto ao seu metabólito ativo Tizoxanida (TIZ). No entanto, alguns efeitos colaterais podem ser observados após ingestão desse fármaco. Poucos estudos foram realizados com o objetivo de investigar as interações da NTZ com proteínas de mamíferos e o seu efeito em células normais, tendo em vista seu efeito antiproliferativo em células tumorais. Diante disso, no presente trabalho, a TIZ foi imobilizada em Sepharose 4B e submetida a ligação com homogenatos de encéfalo, rim, fígado e intestino de ratos Wistar, com o objetivo de isolar e identificar proteínas que interagem de forma específica com a TIZ. Além disso, foi avaliado o efeito antiproliferativo da NTZ em células normais, por meio de ensaio de reparação tecidual em camundongos Swiss. Por meio da espectrometria de massas foram identificadas 60 enzimas com critérios de elevada estringência, que podem ter suas atividades alteradas pela NTZ. A modelagem molecular realizada com a NTZ, TIZ e as enzimas Glutathione S-transferase P1 (GSTP1), Glutathione S-transferase M2 (GSTM2), NAD(P)H dehydrogenase [quinone] 1 (NQO1), Fumarylacetoacetase (FAH) e Hydroxysteroid (17-beta) dehydrogenase 10 (17β-HSD10), permitiu a proposição do sítio de ligação dessas enzimas que justificam uma inibição competitiva pela NTZ/TIZ. A modelagem com Protein disulfideisomerase (PDI), permitiu a proposição de uma inibição na PDI humana pela TIZ, por meio do impedimento de estabilização da sua conformação no estado reduzido. Esses resultados colocam a GSTP1, GSTM2, NQO1 e PDI como possíveis alvos dos efeitos antitumorais que foram demonstrados para NTZ, uma vez que estas enzimas são essenciais para manutenção das células tumorais; a FAH como possível alvo de efeitos colaterais em função do acúmulo do seu metabólito tóxico; e a 17β-HSD10 como possível alvo de novas alternativas para o tratamento do Alzheimer, devido ao possível envolvimento dessa enzima no desenvolvimento da doença. Além disso, nossos estudos de reparação tecidual em camundongos tratados com NTZ 10-3M, NTZ 10-5M e NTZ 10-6M, demonstraram macroscopicamente que não houve um efeito modificador da proliferação tecidual que limitasse o fechamento das áreas das feridas, e que microscopicamente o grupo NTZ 10-3M apresentou feridas num grau de maturidade mais avançado, compatível com o estágio proliferativo do processo cicatricial em comparação ao grupo controle. Os resultados desse trabalho corroboram com os mecanismos dos efeitos antitumorais descritos para esse fármaco, interpretam as interações moleculares para auxiliar no desenvolvimento de novas estruturas e sugerem a possibilidade de aplicação no tratamento da doença de Alzheimer. | - |
| Descrição: dc.description | Nitazoxanide (NTZ) is a broad-spectrum antiparasitic used to treat intestinal infections caused by helminths, protozoa, and viral gastroenteritis occasioned by Rotavirus and Norovirus. Besides, studies have demonstrated that NTZ exhibits antibacterial, antiinflammatory, antiviral, and antitumor activities. The broad spectrum of activity is related to both NTZ and its active metabolite Tizoxanide (TIZ). However, some side effects may be observed after ingestion of this drug. Few studies have been conducted to investigate the interactions of NTZ with mammalian proteins and their effect on normal cells concerning their antiproliferative effect on tumor cells. Therefore, in the present study, TIZ was immobilized on Sepharose 4B and bonded with the brain, kidney, liver and intestine homogenates of Wistar rats, to isolate and identify proteins that interact specifically with TIZ. In addition, the antiproliferative effect of NTZ on normal cells was evaluated by tissue repair assay in Swiss mice. Through mass spectrometry, 60 enzymes with high stringency criteria were identified, which may have their activities altered by NTZ. Molecular modeling performed with NTZ, TIZ, Glutathione S-transferase P1 (GSTP1), Glutathione S-transferase M2 (GSTM2), NAD(P)H dehydrogenase [quinone] 1 (NQO1), Fumarylacetoacetase (FAH) and Hydroxysteroid (17-beta) dehydrogenase 10 (17β-HSD10) enzymes, allowed the proposition of the binding site of these molecules that justify a competitive inhibition by NTZ/TIZ. Protein disulfide-isomerase (PDI) modeling allowed the proposition of inhibition in human PDI by TIZ, by preventing the stabilization of its conformation in the reduced state. These results place GSTP1, GSTM2, NQO1, and PDI as possible targets of the antitumor effects that have been demonstrated for NTZ, since these enzymes are essential for tumor cell maintenance; FAH as a possible target of side effects due to the accumulation of its toxic metabolite; and 17β-HSD10 as a possible target for new alternatives for Alzheimer's treatment, due to the possible involvement of this enzyme in the development of the disease. Also, our tissue repair studies in NTZ 10-3M, NTZ 10-5M, NTZ 10-6M treated mice, macroscopically demonstrated that there was no tissue proliferation modifying effect limiting wound closure, and microscopically the NTZ 10-3M group presented wounds at a more advanced maturity level, compatible with the proliferative stage of the healing process compared to the control group. This work’s results corroborate with the mechanisms of antitumor effects described for this drug, they interpret the molecular interactions to assist in the development of new structures and suggest the possibility of application in the treatment of Alzheimer’s disease. | - |
| Formato: dc.format | application/pdf | - |
| Idioma: dc.language | pt_BR | - |
| Direitos: dc.rights | aberto | - |
| Direitos: dc.rights | Autorização concedida ao Repositório Institucional da UFOP pelo(a) autor(a) em 12/09/2019 com as seguintes condições: disponível sob Licença Creative Commons 4.0 que permite copiar, distribuir e transmitir o trabalho, desde que sejam citados o autor e o licenciante. Não permite o uso para fins comerciais nem a adaptação. | - |
| Palavras-chave: dc.subject | Anti-helmínticos | - |
| Palavras-chave: dc.subject | Parasitologia | - |
| Título: dc.title | Estudo da interação molecular da Nitazoxanida por meio de uma abordagem proteômica e efeitos sobre danos teciduais. | - |
| Aparece nas coleções: | Repositório Institucional - UFOP | |
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