Novos alvos terapêuticos no tratamento do câncer de cabeça e pescoço

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MetadadosDescriçãoIdioma
Autor(es): dc.contributorGuerra, Eliete Neves da Silva-
Autor(es): dc.contributorSquarize, Cristiane Helena-
Autor(es): dc.creatorMarques, Ana Elizia Mascarenhas-
Data de aceite: dc.date.accessioned2021-10-14T18:13:40Z-
Data de disponibilização: dc.date.available2021-10-14T18:13:40Z-
Data de envio: dc.date.issued2021-03-16-
Data de envio: dc.date.issued2021-03-16-
Data de envio: dc.date.issued2021-03-16-
Data de envio: dc.date.issued2018-08-03-
Fonte completa do material: dc.identifierhttps://repositorio.unb.br/handle/10482/40236-
Fonte: dc.identifier.urihttp://educapes.capes.gov.br/handle/capes/626521-
Descrição: dc.descriptionTese (Doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, 2018.-
Descrição: dc.descriptionO campo em evolução da medicina personalizada desempenha um papel cada vez mais relevante na prevenção, diagnóstico, prognóstico e terapêutica do câncer. Diversas vias de sinalização celular, que são fundamentais na regulação do metabolismo das células, encontram- se desreguladas no câncer e estão diretamente relacionadas ao desenvolvimento, crescimento, proliferação e metástase tumoral. Dentre elas, a via de sinalização PI3K-AKT-mTOR encontra- se frequentemente alterada em várias malignidades e foi constatado ser a via mais desregulada no carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (HNSCC). Além disso, evidências científicas sugerem que modificações epigenéticas estão frequentemente envolvidas na carcinogênese, progressão tumoral e resistência à terapia de cabeça e pescoço. O objetivo deste estudo foi analisar por meio da técnica de imuno-histoquímica, o perfil de expressão das proteínas da via PI3K-AKT-mTOR em pacientes com HNSCC, e relacionar os níveis de expressão proteica com características clínico-patológicas dos pacientes, bem como avaliar, in vitro, o perfil de expressão dessa via em linhagens celulares de HNSCC. Simultaneamente, realizou-se um estudo de revisão sistemática, a fim de verificar se a via do mTOR está superexpressa em amostras de pacientes com HNSCC, e se a superexpressão está associada a um pior prognóstico dos pacientes. Ademais, objetivou-se investigar pela primeira vez, os efeitos in vitro do Entinostat, um inibidor de histona desacetilase (HDAC), em linhagens celulares de câncer oral. A revisão sistemática constatou que proteínas da via do mTOR estão superexpressas no HNSCC, e que a alta expressão está relacionada à redução da sobrevida total (OS) e da sobrevida livre de doença (DFS) dos pacientes. A análise imuno-histoquímica observou que as proteínas da via PI3K-AKT-mTOR estão superexpressas em pacientes com HNSCC e, inversamente, a proteína PTEN, inibidora da via, foi encontrada em baixa expressão na maioria dos casos. O estudo in vitro também demonstrou alta expressão gênica e proteica da via. Na análise clínico-patológica, observou-se significativa associação entre a expressão de AKT e o gênero, como também entre a expressão de AKT e a expressão de PTEN. O estudo com Entinostat demonstrou que esta droga é citotóxica para as células de câncer oral, por diminuir a proliferação e a viabilidade celular. O Entinostat induziu a interrupção do ciclo celular, o aumento da geração de espécies oxigênio reativas (ROS), reduziu os níveis quantitativos de células- tronco do câncer, inibiu HDAC e aumentou os níveis de expressão de proteínas histonas acetiladas. Foi demonstrado ainda que esta droga levou ao aumento da proteína supressora p21, importante reguladora do ciclo celular. Concluiu-se que a via PI3K-AKT-mTOR apresenta-se superexpressa no HNSCC, consistindo em um importante alvo na terapia desse tipo de câncer. Concluiu-se, também, que o Entinostat é eficaz na redução de células tumorais orais, sugerindo constituir um agente terapêutico promissor no câncer oral.-
Descrição: dc.descriptionConselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) e Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES).-
Descrição: dc.descriptionThe evolving field of personalized medicine plays an increasingly important role in cancer prevention, diagnosis, prognosis and therapy. Several cell signaling pathways, which are fundamental in regulating cell metabolism, are deregulated in cancer and are directly related to tumor development, growth, proliferation and metastasis. Among them, the PI3K-AKT-mTOR signaling pathway is frequently altered in several malignancies and was found to be the most unregulated pathway in the head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). In addition, scientific evidence suggests that epigenetic modifications are often involved in carcinogenesis, tumor progression, and resistance to head and neck therapy. The aim of this study was to analyze the protein expression profile of the PI3K-AKT-mTOR pathway by the immunohistochemistry technique in patients with HNSCC, and to relate the levels of protein expression with clinicopathological characteristics of the patients, as well as to evaluate, in vitro, the expression profile of this pathway in HNSCC cell lines. Simultaneously, a systematic review study was performed to verify if the mTOR pathway is overexpressed in samples from HNSCC patients, and whether overexpression is associated with a poorer prognosis of patients. In addition, the objective of this study was to investigate for the first time the in vitro effects of Entinostat, a histone deacetylase inhibitor (HDAC), on oral cancer cell lines. The systematic review found that mTOR pathway proteins are overexpressed in HNSCC, and that high expression is related to the reduction of patients' overall survival (OS) and disease-free survival (DFS). Immunohistochemical analysis observed that PI3K-AKT-mTOR pathway proteins are overexpressed in HNSCC patients and, conversely, the PTEN protein, pathway inhibitor, was found to be poorly expressed in most cases. The in vitro study also demonstrated high gene and protein expression of the pathway. In clinicopathological analysis, a significant association between AKT expression and gender was observed, as well as between AKT expression and PTEN expression. The study with Entinostat has shown that this drug is cytotoxic to oral cancer cells by reducing proliferation and cell viability. Entinostat induced cell cycle disruption, increased generation of reactive oxygen species (ROS), reduced quantitative levels of cancer stem cells, inhibited HDAC, and increased levels of acetylated histone protein expression. It has also been shown that this drug led to the increase of suppressor protein p21, an important regulator of the cell cycle. It was concluded that the PI3K- AKT-mTOR pathway is overexpressed in HNSCC, constituting an important target in the therapy of this type of cancer. It was also concluded that Entinostat is effective in reducing oral tumor cells, suggesting that it is a promising therapeutic agent in oral cancer.-
Formato: dc.formatapplication/pdf-
Direitos: dc.rightsAcesso Aberto-
Direitos: dc.rightsA concessão da licença deste item refere-se ao termo de autorização impresso assinado pelo autor com as seguintes condições: Na qualidade de titular dos direitos de autor da publicação, autorizo a Universidade de Brasília e o IBICT a disponibilizar por meio dos sites www.bce.unb.br, www.ibict.br, http://hercules.vtls.com/cgi-bin/ndltd/chameleon?lng=pt&skin=ndltd sem ressarcimento dos direitos autorais, de acordo com a Lei nº 9610/98, o texto integral da obra disponibilizada, conforme permissões assinaladas, para fins de leitura, impressão e/ou download, a título de divulgação da produção científica brasileira, a partir desta data.-
Palavras-chave: dc.subjectMedicina personalizada-
Palavras-chave: dc.subjectCâncer de cabeça-
Palavras-chave: dc.subjectCâncer de pescoço-
Palavras-chave: dc.subjectProteínas - análise-
Título: dc.titleNovos alvos terapêuticos no tratamento do câncer de cabeça e pescoço-
Tipo de arquivo: dc.typelivro digital-
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