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Toxicidade do arsênio e do antimônio trivalentes: influência da encapsulação em lipossomas e da associação ao ácido ascórbico.

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MetadadosDescriçãoIdioma
Autor(es): dc.contributorBarcellos, Neila Marcia Silva-
Autor(es): dc.creatorReis, Priscila Gomes dos-
Data de aceite: dc.date.accessioned2019-11-06T13:31:32Z-
Data de disponibilização: dc.date.available2019-11-06T13:31:32Z-
Data de envio: dc.date.issued2014-12-09-
Data de envio: dc.date.issued2014-12-09-
Data de envio: dc.date.issued2010-
Fonte completa do material: dc.identifierhttp://www.repositorio.ufop.br/handle/123456789/4108-
Fonte: dc.identifier.urihttp://educapes.capes.gov.br/handle/capes/557216-
Descrição: dc.descriptionPrograma de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. CIPHARMA, Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto.-
Descrição: dc.descriptionO arsênio (As) e o antimônio (Sb) são semimetais há muito utilizados na terapêutica de enfermidades sendo que estudos recentes demonstram sua efetividade no tratamento de leishmaniose, esquistossomose e certos tipos de câncer. Estes fármacos apresentam várias semelhanças químicas e biológicas que possivelmente explicam o fato de a forma trivalente destes ser considerada a mais ativa na terapêutica e por outro lado a mais tóxica, principalmente sobre o sistema cardiovascular. Esta toxicidade muitas vezes inviabiliza o uso terapêutico, provoca altos índices de não adesão dos pacientes ao tratamento ou ainda torna necessário o uso de baixas doses, o que acarreta a possibilidade do aparecimento de formas resistentes de agentes infecciosos. Sabe-se que o desenvolvimento de novas formas farmacêuticas e a associação medicamentosa podem promover o rejuvenescimento de fármacos através da diminuição de seus efeitos tóxicos e/ou aumento do potencial terapêutico. Neste contexto, este trabalho teve por objetivo avaliar, no modelo rato Wistar, a possibilidade de redução da toxicidade, principalmente a cardiovascular, do arsênio e antimônio trivalentes por administração concomitante com ácido ascórbico (AA) ou veiculação destes em lipossomas. As preparações lipossomais contendo As ou Sb foram realizadas pelo método de congelamento/descongelamento seguido de extrusão. Para identificação do teor de encapsulação destes nos lipossomas um método de quantificação foi desenvolvido e validado utilizando espectrometria de emissão atômica com plasma indutivamente acoplado. A eficiência de encapsulação do arsênio nos lipossomas foi de 8,92%, com vesículas de tamanho médio de 232 nm, índice de polidispersão 0,17 e potencial zeta 37,8 mV. A formulação lipossomal de Sb foi realizada pelo nosso grupo de pesquisa, anteriormente a este trabalho, e apresentou coeficiente de encapsulação de 14,5% com vesículas de tamanho médio de 149 nm e índice de polidispersão 0,014. Alterações cardiovasculares nos sinais de pressão (PA) e eletrocardiograma (ECG) foram avaliadas em protocolo agudo, através da administração, por via endovenosa em dose única, da dose máxima tolerada pelos animais (6,5mg/Kg de As e 17,0mg/kg de Sb), dos compostos semi-metálicos em estudo nas formas livre, lipossomal e associada ao ácido ascórbico. Foram identificados no grupo que recebeu As livre, prolongamento do intervalo PR com variação máxima de 22,49%, redução da pressão arterial sistólica e diastólica com variações percentuais máximas de -39,24% e -41,96%, respectivamente, além de redução de 8 a 27% na freqüência cardíaca, não sendo, no entanto, esta redução significativamente diferente do controle. Os animais que receberam As+AA apresentaram prolongamento do intervalo PR com variação percentual máxima de 17,73% não tendo sido observadas, porém, variações na pressão e freqüência cardíaca. Já nos animais tratados com a formulação lipossomal de As não foram observadas alterações significativas nos parâmetros do ECG e pressão. Nos animais que receberam o Sb livre foi observado prolongamento do intervalo QT e aumento do índice QTc com variações máximas de 21,95 e 19,42%, respectivamente, alem disso observou-se redução na pressão arterial sistólica e diastólica com variações máximas de -41,56 e -50,35%, respectivamente. Por outro lado, nos grupos tratados com Sb associado ao AA e com o Sb lipossomal não foram observadas alterações nos parâmetros avaliados. Realizou-se ainda, em protocolo subagudo, a administração do As ou do Sb via intraperitoneal (doses de 3,8 mg/Kg e 3,5mg/Kg, respectivamente) durante 30 dias e posterior avaliação das toxicidades cardiovascular, hepática, renal e hematológica, através de avaliação de ECG e pressão, dosagens bioquímicas, realização de hemograma e analise histopatológica. No grupo que recebeu As livre foram observados indícios de toxicidade cardiovascular tais como prolongamento dos intervalos QT, QTc e PR, na ordem de variação de 44.49, 44,13 e 5,5% respectivamente, além de degeneração hialina, edema, discreta inflamação e vacuolização de vasos no tecido cardíaco. Na avaliação da toxicidade hepática observou-se diminuição de fosfatase alcalina e presença de alargamento de sinusóides, congestão e discreta inflamação no tecido. Já na análise hematológica observou-se redução de linfócitos. No grupo que recebeu AA juntamente com o As, observou-se prolongamento de QT e Qtc com variações de 24,09 e 21,89% respectivamente as quais se mostraram significativamente menores quando comparadas às variações do grupo que recebeu somente As, além disso, não foram observadas quaisquer alterações no tecido cardíaco. A análise do tecido hepático também mostrou normalidade e ocorreu diminuição de fosfatase alcalina. Na análise hematológica observou-se aumento de linfócitos e diminuição de neutrófilos. No grupo tratado somente com Sb também foram observados indícios de toxicidade cardiovascular como prolongamento dos intervalos QT, QRS e índice QTc, na ordem de 33,67, 11,62 e 21,6%, respectivamente, e na análise do tecido cardíaco foram observadas as mesmas alterações relatadas para o arsênio só que em maior intensidade, além de necrose. Alterações indicativas de toxicidade hepática foram encontradas na análise histopatológica (necrose, congestão e inflamação discreta) e na análise bioquímica com o aumento de fosfatase alcalina. O grupo que recebeu Sb e AA também apresentou alterações em QT e QTc, com variação de 26,44 e 19,46% respectivamente. No entanto, estas são significativamente menores quando comparadas às do grupo tratado somente com Sb. Além disso, não foram observadas alterações histológicas, bioquímicas e hematológicas neste grupo. Assim, foi possível concluir que a veiculação do As e do Sb em lipossomas e a associação destes com o AA podem ser consideradas potenciais ferramentas na diminuição dos efeitos tóxicos provocados por estes semimetais no estado trivalente. ________________________________________________________________________________________-
Descrição: dc.descriptionABSTRACT: Arsenic (As) and antimony (Sb) are semimetals that were widely used to treat diseases and recent studies have demonstrated its effectiveness in the treatment of leishmaniasis, schistosomiasis and some specific types of cancer. These compounds have many chemical and biological similarities that may explain the therapeutics activity and also the toxic effects, especially on the cardiovascular system, of their trivalent form. This toxicity often restrain the therapeutic use, causes treatment abandonment by patients and requires the use of low doses, resulting in long-term treatments and greater possibility of infectious agents resistant form occurence. It is known that the development of new pharmaceutical forms and therapy using drugs combination can promote the drugs rejuvenation by reducing their toxic effects and / or enhancing its therapeutic potential. The present study aimed to evaluate, model, the possible toxicity reduction, mainly the cardiovascular toxicity in Wistar rats, of As and Sb trivalent forms administrated simultaneously with ascorbic acid or encapsulated in liposomes. The encapsulation of As or Sb was carried out by freeze-thawed and extrusion. To identify the content of As and Sb encapsulation in liposomes, a method of quantification was developed and validated using inductively coupled plasma/optical emission spectrometry (ICPOES). The encapsulation efficiency of 15,5% of As into liposomes was obtained, with a medium size of 232 nm, polydispersity index of 0.17 and zeta potential -37.8 mV. The liposomal formulation of antimony was carried out by our research group, prior to this work, and showed encapsulation efficiency of 14.5 %, with a medium size of 149 nm, polydispersity index of 0.014. Cardiovascular in acute and subacute protocols. The first was carried out using a single dose administration of 6.5 mg/Kg of As and 17 mg/kg of Sb, in free or liposomal form or associate with ascorbic acid (AA). In animals that received As in free form was observed PR interval increases of 22.49 %, reduction of systolic (ASP) and diastolic pressure (ADP) of 39.24% and 41.96%, respectively. The animals that received As with AA presented 17.73 % of PR interval increasing, but AP did not change. The animals that received liposomal As did not presented significant changes in ECG parameters and AP. The free antimony induced 21.95 % and 19:42 % of QT interval and QTc index increase respectively, and reduction of SAP and DAP, maximum of -41.56 and -50.35 %, respectively. Moreover, the groups treated with Sb and AA, and liposomal Sb did not present significant changes of the cardiovascular parameters evaluated. In the subacute protocol, As or Sb were i.p. administrated at dose 3.8 mg/kg and 3.5 mg/kg, respectively, during 30 days and after that it was evaluated the cardiovascular (AP and ECG), and hematological (hemogram) toxicities, and for liver and kidney, the biochemical and histopathological analysis were done. As free form induced cardiovascular toxicity, observed by the increase of QT (44.49 %), QTc (44.13 %) and PR (5.5 %), and hyaline degeneration, oedema, mild vacuolization and inflammation of heart tissue blood vessels. The blood analysis showed a reduction of lymphocytes. The liver evaluation showed decrease of alkaline phosphatase and presence of enlargement of sinusoids, congestion and mild inflammation in the tissue. AA was able to reduce the increase of QT (24.09 %) and QTc (21.89 %) induced by As, and there was not histological alterations of cardiac tissue. The AA also contributed to normal liver tissue and significant decrease of alkaline phosphatase. The blood analysis revealed an increase of lymphocytes and decreased neutrophils in AA with As treated animals. The Sb free form also increased QT (33.67 %), QTc (21.6 %) and QRS (11.62 %) intervals, and the cardiac tissue presented the same changes reported for As, however with greater intensity and with necrosis. The liver toxicity was observed by the presence of necrosis, congestion and mild inflammation, and alkaline phosphatase increase. AA The group that received Sb with showed increase of QT and QTc of 26.44 and 19.46 % respectively, values significantly smaller than the group treated only with Sb. In addition, there were no histological, biochemical and hematological changes in this group. Thus, we conclude that the delivery of As and Sb in liposomes and their association with ascorbic acid may be considered potential tools in reducing the toxic effects caused by these semimetals in the trivalent oxidation state.-
Idioma: dc.languagept_BR-
Título: dc.titleToxicidade do arsênio e do antimônio trivalentes: influência da encapsulação em lipossomas e da associação ao ácido ascórbico.-
Tipo de arquivo: dc.typelivro digital-
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