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Nanocápsulas de poli-&-caprolactona contendo halofantrino: desenvolvimento, caracterização e estudo da cardiotoxicidade.

Use este link compartilhar ou citar este material: http://educapes.capes.gov.br/handle/capes/556322
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MetadadosDescriçãoIdioma
Autor(es): dc.contributorMosqueira, Vanessa Carla Furtado-
Autor(es): dc.creatorLeite, Elaine Amaral-
Data de aceite: dc.date.accessioned2019-11-06T13:29:14Z-
Data de disponibilização: dc.date.available2019-11-06T13:29:14Z-
Data de envio: dc.date.issued2013-10-08-
Data de envio: dc.date.issued2013-10-08-
Data de envio: dc.date.issued2006-
Fonte completa do material: dc.identifierhttp://hdl.handle.net/123456789/3332-
Fonte: dc.identifier.urihttp://educapes.capes.gov.br/handle/capes/556322-
Descrição: dc.descriptionA malária é uma das infecções parasitárias mais importantes do mundo. A malária severa é uma forma complicada de infecção pelo Plasmodium falciparum onde administração intravenosa de agentes antimaláricos é necessária. O halofantrino (Hf) poderia ser uma alternativa para o tratamento da malária porque é um fármaco ativo contra cepas de P. falciparum resistentes à cloroquina. Porém, é freqüentemente associado com o prolongamento do intervalo QT do eletrocardiograma. No presente trabalho, o Hf base foi associado a carreadores coloidais nanoestruturados, conhecidos como nanocápsulas (NCs), as quais são constituídas por um núcleo oleoso envolvido por polímero biodegradável, a poli--caprolactona. O índice de polidispersão e o diâmetro médio das partículas foram determinados por espectroscopia de correlação de fótons (PCS) e a medida do potencial zeta por mobilidade eletroforética. A morfologia e a organização estrutural foram avaliadas pela técnica de microscopia de força atômica (MFA), buscando analisar e entender possíveis alterações induzidas pela associação do fármaco a essas nanoestruturas. O principal objetivo desse trabalho foi avaliar as alterações eletrocardiográficas, principalmente o prolongamento do intervalo QT e as alterações de pressão arterial, em ratos Wistar sadios ou infectados com Plasmodium berghei, após a administração i.v. de uma dose única, especialmente alta (100 e 150 mg/kg) de halofantrino associado às nanocápsulas (NC-Hf) ou solução de cloridrato de halofantrino (Hf.HCl). O diâmetro médio das NCs brancas obtido por MFA variou de 222 a 550 nm, enquanto o diâmetro médio dessa mesma amostra determinado por PCS foi de 245 nm. O diâmetro médio das NC-Hf, determinado por MFA, foi 475  153 nm e 309  97 nm para 0,1 e 1,0 mg Hf/mL de suspensão coloidal. A análise dos dados mostrou que o diâmetro das NCs é muito maior que a altura, apresentando uma relação diâmetro/altura de aproximadamente 10. A dose aguda letal (DL 100) observada experimentalmente foi de 200 mg/kg para o grupo que recebeu Hf.HCl enquanto a DL 50 calculada foi 154 mg/kg. A DL100 para NC-Hf foi 300 mg/kg, e os animais morreram em tempos superiores quando comparados com Hf.HC e a DL 50 calculada para NC-Hf foi 249 mg/kg. Foi observado, nos experimentos de avaliação da cardiotoxicidade a curto prazo, que o Hf induziu um prolongamento dose-dependente dos intervalos QT e PR do ECG, porém, este efeito foi significativamente reduzido (P < 0,001) quando o Hf foi administrado associado às nanocápsulas. O Hf.HCl induziu uma bradicardia pronunciada, seguida por uma redução contínua da freqüência cardíaca e hipotensão severa que levaram os animais à morte. Nenhuma alteração nos parâmetros cardiovasculares foi observada nos animais que receberam as soluções controle: veículo do Hf livre ou excipientes das NCs em intervalos de tempo e volumes equivalentes. O Hf associado às NCs reduziu o prolongamento do intervalo QT de 77% e 85%, 5 min após a administração de 100 e 150 mg/kg, respectivamente. A avaliação a longo prazo demonstrou aumentos equivalentes para o intervalo QT e QTc quando Hf foi administrado como NC-Hf na dose de 150 mg/kg comparada com a mesma dose do Hf livre até 30 minutos, observando uma alteração máxima somente 2 horas depois da injeção. Entretanto, as NC-Hf induziram uma toxicidade menos pronunciada, uma vez que todos os animais sobreviveram durante todo o período experimental. Por outro lado, o Hf.HCl induziu morte em 83% dos animais, 30 min após a administração. Foi observada alteração do intervalo QT, 24 horas após a administração de NC-Hf a qual poderia ser atribuída ao Hf acumulado nas células do sistema fagocítico mononuclear. A avaliação da cardiotoxicidade em ratos infectados com Plasmodium berghei demonstrou que a NC-Hf induziu variações dos parâmetros cardiovasculares semelhante ao Hf.HCl, indicando que em animais infectados, as NC estariam disponibilizando o fármaco para interação com as células cardíacas de maneira semelhante à solução de Hf.HCl. Porém, em todos os experimentos realizados, em animais sadios ou infectados foi observado que, provavelmente, a encapsulação do Hf alterou sua distribuição no organismo, pois a resposta farmacológica foi alterada. __________________________________________________________________________________________-
Descrição: dc.descriptionABSTRACT: Malaria is one of the world’s most important parasitic infections. Severe malaria is one of complicated form of Plasmodium falciparum infection which intravenous antimalarial drug administration is always necessary. In this case, the halofantrine (Hf) could be a good alternative for treatment of severe malaria because it is highly active against drug resistant P. falciparum. However, it is an antimalarial drug frequently associated with QT interval prolongation in electrocardiogram. In this study, the more lipophilic Hf free base was entrapped in nanostructured oil-filled colloidal carrier, named nanocapsules (NCs), composed by biodegradable polymer such as poly--caprolactone. The polydispersity index of the population and nanoparticles mean size were determined by photon correlation spectroscopy (PCS) and nanoparticles zeta potential by electrophoretic mobility. The morphology and structural organization of NCs were evaluated by atomic force microscopy (AFM) technique, searching to analysed and understand possible alterations induced by the drug inclusion in these nanostructures. The main goal of the present work was to assess and evaluate electrocardiographic and arterial blood pressure changes, particularly QT interval prolongation, in anaesthetized Wistar rats healthy or rats infected with Plasmodium berghei, followed by i.v. administration of a single high dose (100 and 150 mg/kg) of halofantrine base loaded-nanocapsules (Hf-NC) or halofantrine chlorhydrate (Hf.HCl) solution. The mean diameter for NC unloaded, obtained by AFM, was between 222 and 550 nm, however, the mean diameter of this same sample determined by PCS was 245 nm. The mean diameter of Hf-NC determined by AFM was 475  153 nm and 309  97 nm for 0.1 e 1.0 mg base Hf/mL colloidal suspension. The analysis of the data showed that the diameter of NC is much larger than their height, with diameter/height mean ratio around 10. The acute lethal dose (LD100) of Hf.HCl experimentally observed was 200 mg/kg and the calculated LD50 was 154 mg/kg. In contrast, the LD100 for HfNC was 300 mg/kg with a longer mean time to death than Hf.HCl and the calculated LD50 was 249 mg/kg for Hf-NC. It was observed, in short term experiments of cardiotoxicity studies, that Hf caused a dose-dependent prolongation of the QT and PR intervals of the ECG, however, this effect was significantly (P < 0.001) reduced when Hf was administered entrapped in nanocapsules. The treatment with Hf.HCl induced a pronounced bradycardia, followed by a continuous decrease of heart rate and severe hypotension leading the animals to death. No changes in any of these parameters were observed in animals that received Hf solution vehicle and NCs excipients at equivalent time intervals and volume. Hf associated with NCs reduced the QT prolongation by 77% and 85% at 5 min after the injection of 100 and 150 mg/kg, respectively. The evaluation of long term showed equivalent increases for the interval QT and QTc when Hf was administered as Hf-NC (150 mg/kg) compared with the same dose of the free Hf up to 30 minutes, but the maximum alteration was observed only 2 hours after the injection. However, the toxicity induced by Hf-NC was less pronounced because all the animals survived during all experimental period (48 h). On the other hand, the Hf.HCl provokes death in 83% of the animals, 30 min after administration. It was observed a alteration of QT interval in 24 hours after the administration of Hf-NC that could be attributed to the Hf amount accumulated in the cells of mononuclear phagocytic system. The evaluation of the cardiotoxicity in Plasmodium berghei infected rats demonstrated that Hf-NC induced variations of the cardiovascular parameters similar to Hf.HCl, indicating that in infected animals, the Hf associated to the NCs is available for interaction with the heart cells of the same way that the Hf in solution. However, in all experiments performed with healthy or parasitized animals, it was observed that encapsulation of Hf altered its biological response, probably by modulating the distribution of the drug in the body.-
Idioma: dc.languagept_BR-
Publicador: dc.publisherPrograma de Pós-Graduação em Ciências Biológicas. Núcleo de Pesquisas em Ciências Biológicas, Pró-Reitoria de Pesquisa e Pós Graduação, Universidade Federal de Ouro Preto.-
Palavras-chave: dc.subjectLiberação controlada - fármacos-
Palavras-chave: dc.subjectNanopartículas-caracterização-
Palavras-chave: dc.subjectMalária-
Palavras-chave: dc.subjectSistema- efeito das drogas-
Palavras-chave: dc.subjectpolímeros na medicina-
Título: dc.titleNanocápsulas de poli-&-caprolactona contendo halofantrino: desenvolvimento, caracterização e estudo da cardiotoxicidade.-
Tipo de arquivo: dc.typelivro digital-
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