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Desenho racional de potenciais inibidores da enzima BCR-ABL via ONIOM e métodos de quimiometria
Use este link compartilhar ou citar este material: http://educapes.capes.gov.br/handle/capes/1186974
Registro completo de metadados
| Metadados | Descrição | Idioma |
|---|---|---|
| Autor(es): dc.contributor | Martins, João Batista Lopes | - |
| Autor(es): dc.contributor | Nascimento, Érica Cristina Moreno | - |
| Autor(es): dc.creator | Rocha, Kelvyn Magalhães Lopes | - |
| Data de aceite: dc.date.accessioned | 2026-08-11T11:04:41Z | - |
| Data de disponibilização: dc.date.available | 2026-08-11T11:04:41Z | - |
| Data de envio: dc.date.issued | 2025-11-11 | - |
| Data de envio: dc.date.issued | 2025-11-11 | - |
| Data de envio: dc.date.issued | 2025-11-11 | - |
| Data de envio: dc.date.issued | 2025-06-18 | - |
| Fonte completa do material: dc.identifier | http://repositorio.unb.br/handle/10482/53032 | - |
| Fonte: dc.identifier.uri | http://educapes.capes.gov.br/handle/capes/1186974 | - |
| Descrição: dc.description | Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Departamento de Farmácia, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas, 2025. | - |
| Descrição: dc.description | A Leucemia Mieloide Crônica é uma neoplasia maligna que afeta as células hematopoiéticas da medula óssea, causando a proliferação e liberação signicativa de leucócitos mieloides imaturos, que podem ser observados em sangue periférico. Essa doença tem relação bem documentada com o gene quimérico BCR-ABL1 oriundo da translocação recíproca entre os os braços dos cromossomos 9 e 22. Esse gene é capaz de transcrever enzima do tipo tirosina quinase responsável pela sinalização proliferativa sustentada, originando o comportamento oncogênico observado. A inibição dessa enzima é uma das estratégias fundamentais para o tratamento de pacientes acometidos, principalmente com o uso dos fármacos imatinibe e ponatinibe, entre outras. No entanto, devido ao desenvolvimento de resistência no caso do imatinibe e elevada toxicidade cardíaca no caso do ponatinibe, a modelagem de novas estruturas capazes de inibir a enzima alvo de maneira eficaz se mostra como uma necessidade atual e urgente. Usando técnicas de simulação computacional aliadas a ferramentas de análise estatística multivariada, novas estruturas químicas foram propostas como candidatas à inibidores da enzima alvo. As novas moléculas foram derivadas do afatinibe, outro inibidor de tirosina quinase geralmente usado no tratamento de tumores de mama, colo e pulmão. As modificações realizadas foram principalmente em nível de bioisosterismo, originando 109 estruturas, que foram todas avaliadas por estudos de docking para que fossem estimadas suas constantes de inibição teóricas. As moléculas também foram sujeitas a avaliação de descritores químicos através de técnicas de análise estatística multivariada como análise de componentes principais e agrupamento hierárquico, que indicaram semelhança significativa em relação aos ligantes comercialmente disponíveis enquanto ao mesmo tempo que cardiotoxicidade das estruturas se manteve aceitável. A estrutura derivada de melhor desempenho foi escolhida para estudos de maior aprofundamento por meio do emprego de cálculos QM/MM via ONIOM aplicado ao complexo formado, com resultados também comparados aos ligantes de referência, com indicação de um perfil de interações e energético favorável à atividade inibitória. | - |
| Descrição: dc.description | Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES), Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) e Fundação de Apoio à Pesquisa do Distrito Federal (FAP/DF). | - |
| Descrição: dc.description | Chronic Myeloid Leukemia is a malignant neoplasm that afects the hematopoietic cells of the bone marrow, causing the proliferation and significant release of immature myeloid leukocytes, which can be observed in peripheral blood. This disease has a well-documented relationship with the chimeric gene BCR-ABL1 originating from a reciprocal translocation between the arms of chromosomes 9 and 22. This gene is capable of transcribing a tyrosine kinase enzyme responsible for sustained proliferative signaling, giving rise to the observed oncogenic behavior. Inhibition of this enzyme is one of the fundamental strategies for the treatment of afected patients, mainly with the use of the drugs imatinib and ponatinib, among others. However, due to the development of resistance in the case of imatinib and high cardiac toxicity in the case of ponatinib, the modeling of new structures capable of efectively inhibiting the target enzyme is necessary. Using computational simulation techniques combined with multivariate statistical analysis tools, new chemical structures were proposed as candidates for inhibitors of the target enzyme. The new molecules were derived from afatinib, another tyrosine kinase inhibitor commonly used in the treatment of breast, colon and lung tumors. The modifications performed were mainly at the bioisosterism level, resulting in 109 structures, all of which were evaluated by docking studies to estimate their theoretical inhibition constants. The molecules were also subjected to chemical descriptors evaluation through multivariate statistical analysis techniques such as principal component analysis and hierarchical clustering, which indicated significant similarity to commercially available ligands while at the same time the cardiotoxicity of the structures remained acceptable. The derived structure with the best performance was chosen for further studies through the use of QM/MM calculations via ONIOM applied to the formed complex, with results also compared to reference ligands, indicating an interaction and energetic profile favorable to inhibitory activity. | - |
| Descrição: dc.description | Faculdade de Ciências da Saúde (FS) | - |
| Descrição: dc.description | Departamento de Farmácia (FS FAR) | - |
| Descrição: dc.description | Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas | - |
| Formato: dc.format | application/pdf | - |
| Idioma: dc.language | pt_BR | - |
| Direitos: dc.rights | Acesso Aberto | - |
| Direitos: dc.rights | A concessão da licença deste item refere-se ao termo de autorização impresso assinado pelo autor com as seguintes condições: Na qualidade de titular dos direitos de autor da publicação, autorizo a Universidade de Brasília e o IBICT a disponibilizar por meio dos sites www.unb.br, www.ibict.br, www.ndltd.org sem ressarcimento dos direitos autorais, de acordo com a Lei nº 9610/98, o texto integral da obra supracitada, conforme permissões assinaladas, para fins de leitura, impressão e/ou download, a título de divulgação da produção científica brasileira, a partir desta data. | - |
| Palavras-chave: dc.subject | Leucemia mielóide crônica (LMC) | - |
| Palavras-chave: dc.subject | BCR-ABL | - |
| Palavras-chave: dc.subject | Modelagem molecular | - |
| Palavras-chave: dc.subject | ONIOM | - |
| Palavras-chave: dc.subject | Aprendizado de máquina | - |
| Título: dc.title | Desenho racional de potenciais inibidores da enzima BCR-ABL via ONIOM e métodos de quimiometria | - |
| Título: dc.title | Rational design of potential BCR-ABL enzyme inhibitors via ONIOM and chemometry methods | - |
| Tipo de arquivo: dc.type | livro digital | - |
| Aparece nas coleções: | Repositório Institucional – UNB | |
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