Thermodynamic potential calculations via classical molecular dynamics: a virtual screening strategy for identifying mGluR7/8 and 5-HT1A agonists for Autism Spectrum Disorder

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MetadadosDescriçãoIdioma
Autor(es): dc.contributorRamalho, Teodorico de Castro-
Autor(es): dc.contributorCunha, Elaine Fontes Ferreira da-
Autor(es): dc.contributorSantos Júnior, Fernando Martins-
Autor(es): dc.contributorAlves, Fernando Henrique Ferrari-
Autor(es): dc.creatorMesquita, Antônio Pedro Lemos de-
Data de aceite: dc.date.accessioned2026-02-09T11:51:17Z-
Data de disponibilização: dc.date.available2026-02-09T11:51:17Z-
Data de envio: dc.date.issued2025-09-24-
Data de envio: dc.date.issued2025-07-18-
Fonte completa do material: dc.identifierhttps://repositorio.ufla.br/handle/1/60329-
Fonte: dc.identifier.urihttp://educapes.capes.gov.br/handle/capes/1148916-
Descrição: dc.descriptionThe use of computational resources for thermodynamic calculations has been a revolution in chemical sciences and plays an indispensable role in the study of macromolecular biological systems, such as protein/enzyme receptors and small ligands. The implementation of rapid calculations, based on implicit solvent models and approximations of statistical ensembles through classical molecular dynamics, has gained prominence due to its numerically feasible results and drastically reduced computational cost compared to standard methods such as thermodynamic integration and perturbative calculations. The central application proposed in this work lies in virtual screening protocols, which require fast and efficient computational calculations to test various pharmacologically viable ligands against their respective biological targets. The methodology employed involves the search for ligands that are structurally and/or pharmacophorically similar to reference compounds in publicly accessible molecular libraries, statistically validated molecular docking calculations with discriminatory power for biological activity, construction of QSAR models based on machine learning, predictions of biological and physicochemical ADMET (absorption, distribution, metabolism, excretion, and toxicity) properties, classical molecular dynamics simulations, and free energy calculations using QM/MM-PB/GBSA and free energy landscapes. In this work, two scientific manuscripts were proposed using these methodologies, with application to the discovery of agonists for mGluR7/8 and 5-HT1A, proteins highly correlated with the pathogenesis of autism spectrum disorder (ASD) in humans – a neuropsychiatric condition affecting 1 in 100 children worldwide, characterized by heterogeneous symptoms such as restricted social behavior, repetitive gestures, speech and cognitive difficulties, and severe comorbidities like depression, anxiety, and suicidal ideation. The application of fast and effective computational methods is of utmost importance, given the urgent nature of this issue and the lack of safe chemotherapeutic treatments. As a result of these studies, we identified three dual agonists of mGluR7/8 with established computational activity and three selective 5-HT1A agonists, two of which are already in advanced stages of clinical testing.-
Descrição: dc.descriptionCoordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)-
Descrição: dc.descriptionA utilização de recursos computacionais para cálculos termodinâmicos foi uma revolução nas ciências químicas e apresenta aplicações indispensáveis em sistemas biológicos macromoleculares, como receptores proteicos/enzimáticos e ligantes pequenos. O emprego de cálculos rápidos, baseados em solvente implícito e aproximações de ensembles estatísticos por dinâmica molecular clássica vem ganhando destaque por seus resultados numericamente viáveis e custo computacional drasticamente reduzido em comparação a métodos padrões, como integração termodinâmica e cálculos perturbativos. A aplicação central proposta neste trabalho é dada em protocolos de triagem virtual, em que são necessários cálculos computacionais rápidos e eficientes, para que sejam testadas propostas de diversos ligantes farmacologicamente viáveis em seus respectivos alvos biológicos. A metodologia empregada envolve busca por ligantes estrutural e/ou farmacoforicamente similares a compostos de referência em bancos de moléculas de acesso público, cálculos de ancoramento molecular estatisticamente validados, com caráter discriminatório de atividade biológica, construção de modelos de QSAR baseado em machine learning, predições de propriedades biológicas e físico-químicas de absorção, distribuição, metabolismo, excreção e toxicologia (ADMET), simulações de dinâmica molecular clássica e cálculos de energia livre por QM/MM-PB/GBSA e paisagens de energia livre. Neste trabalho foram propostos dois manuscritos científicos utilizando essas metodologias, com aplicação à descoberta de agonistas de mGluR7/8 e 5-HT1A, proteínas altamente correlacionadas com a patogênese do transtorno do espectro autista em humanos, uma condição neuropsiquiátrica que afeta 1 a cada 100 crianças no mundo, com sintomas heterogêneos que se manifestam geralmente em comportamentos sociais restritos, gestos repetitivos, dificuldades de fala e cognição, com comorbidades graves, como depressão, ansiedade e ideação suicida. A aplicação de métodos computacionais rápidos e eficazes são de extrema importância, dado o caráter urgente da problemática e ao fato da inexistência de tratamentos quimioterápicos seguros. Como resultados desses estudos, identificamos 3 agonistas duais de mGluR7/8 com atividade computacional estabelecida e três agonistas seletivos de 5-HT1A, sendo dois deles já em estágios avançados de testes clínicos.-
Descrição: dc.descriptionArquivo retido a pedido da autoria, até agosto de 2026.-
Descrição: dc.descriptionSociais-
Descrição: dc.descriptionTecnológico-
Descrição: dc.descriptionSaude-
Descrição: dc.descriptionTecnologia e produção-
Descrição: dc.descriptionODS 3: Saúde e bem-estar-
Descrição: dc.descriptionODS 9: Indústria, inovação e infraestrutura-
Descrição: dc.descriptionODS 10: Redução das desigualdades-
Formato: dc.formatapplication/pdf-
Formato: dc.formatapplication/pdf-
Idioma: dc.languageen-
Publicador: dc.publisherUniversidade Federal de Lavras-
Publicador: dc.publisherPós-Graduação Multicêntrico em Química de Minas Gerais-
Publicador: dc.publisherUFLA-
Publicador: dc.publisherbrasil-
Publicador: dc.publisherInstituto de Ciências Naturais (ICN)-
Palavras-chave: dc.subjectAutismo-
Palavras-chave: dc.subjectAncoramento molecular-
Palavras-chave: dc.subjectModelagem QSAR-
Palavras-chave: dc.subjectDesenvolvimento de fármacos-
Palavras-chave: dc.subjectTriagem virtual-
Palavras-chave: dc.subjectSimulações computacionais-
Palavras-chave: dc.subjectAutism-
Palavras-chave: dc.subjectMolecular docking-
Palavras-chave: dc.subjectDrug development-
Palavras-chave: dc.subjectComputational simulations-
Palavras-chave: dc.subjectCiências Exatas e da Terra-
Título: dc.titleThermodynamic potential calculations via classical molecular dynamics: a virtual screening strategy for identifying mGluR7/8 and 5-HT1A agonists for Autism Spectrum Disorder-
Título: dc.titleCálculos de potenciais termodinâmicos por dinâmica molecular clássica: uma estratégia de triagem virtual na identificação de agonistas de mGluR7/8 e 5-HT1A para o Transtorno do Espectro Autista-
Tipo de arquivo: dc.typedissertação-
Aparece nas coleções:Repositório Institucional da Universidade Federal de Lavras (RIUFLA)

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