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Inibidores de segunda geração e a via PI3K/AKT/MTOR: caracterização por modelagem molecular
Use este link compartilhar ou citar este material: http://educapes.capes.gov.br/handle/capes/1135812
Registro completo de metadados
| Metadados | Descrição | Idioma |
|---|---|---|
| Autor(es): dc.contributor | Cunha, Elaine Fontes Ferreira da | - |
| Autor(es): dc.contributor | Almeida, Katia Julia de | - |
| Autor(es): dc.contributor | Cunha, Elaine Fontes Ferreira da | - |
| Autor(es): dc.contributor | Leal, Daniel Henriques Soares | - |
| Autor(es): dc.contributor | Mancini, Daiana Teixeira | - |
| Autor(es): dc.creator | Miranda, Leticia Vitoria | - |
| Data de aceite: dc.date.accessioned | 2026-02-09T11:12:04Z | - |
| Data de disponibilização: dc.date.available | 2026-02-09T11:12:04Z | - |
| Data de envio: dc.date.issued | 2025-10-20 | - |
| Data de envio: dc.date.issued | 2025-09-23 | - |
| Fonte completa do material: dc.identifier | https://repositorio.ufla.br/handle/1/60417 | - |
| Fonte: dc.identifier.uri | http://educapes.capes.gov.br/handle/capes/1135812 | - |
| Descrição: dc.description | The PI3K/Akt/mTOR signaling pathway plays a crucial role in regulating various cellular processes, including the cell cycle, cell survival, glucose and lipid metabolism, and apoptosis. This complex mechanism involves more than 150 proteins and responds to extracellular signals, such as growth factors and nutrients, being essential for maintaining cellular homeostasis. Dysfunction of this pathway is closely associated with the development of several diseases, including cancer, cardiovascular diseases, and neurodegenerative disorders. In particular, within the context of cancer, hyperactivation of the PI3K/Akt/mTOR pathway has been strongly linked to uncontrolled cell proliferation, resistance to apoptosis, and cell survival processes that together contribute to tumor growth and progression. These factors make the PI3K/Akt/mTOR pathway a highly important therapeutic target for cancer treatment. Understanding the mechanisms of activation and inhibition of this pathway provides the necessary knowledge for developing specific inhibitors of PI3Kα and mTOR proteins. Selective or simultaneous inhibition of these proteins can disrupt dysregulated signaling and, consequently, reduce tumor growth and enhance treatment efficacy. The identification of effective and selective inhibitors that can interfere with the activity of this pathway is highlighted in the literature as an emerging research target in medicinal chemistry. To achieve this goal, the application of computational techniques, such as molecular docking, has proven to be a fundamental methodology for optimizing time and accuracy in drug development. In this work, molecular descriptors based on the interaction energies between the ligands and the active site residues of the enzymes were correlated with biological activity (pIC₅₀) using multiple linear regression (MLR). The models showed good correlation and enabled the identification of key residues associated with inhibitor potency. The PA1–PA5 compounds demonstrated that bulky substituents at R3 favor selectivity for mTOR, while smaller groups at R1 favor PI3Kα. The PB1–PB5 compounds confirmed that small modifications at R3 modulate enzyme selectivity, with PB1 standing out for mTOR selectivity and PB3 showing potential for dual inhibition. | - |
| Descrição: dc.description | A via de sinalização PI3K/Akt/mTOR desempenha um papel crucial na regulação de vários processos celulares, incluindo o ciclo celular, a sobrevivência celular, o metabolismo de glicose e lipídeos, e a apoptose. Esse complexo mecanismo envolve mais de 150 proteínas e responde a sinais extracelulares, como fatores de crescimento e nutrientes, sendo essencial para a manutenção da homeostase celular. A disfunção desta via está intimamente associada ao desenvolvimento de várias doenças, entre elas o câncer, doenças cardiovasculares e distúrbios neurodegenerativos. Em particular, no contexto do câncer, a superativação da via PI3K/Akt/mTOR, tem sido fortemente relacionada à proliferação celular descontrolada, à resistência à apoptose, e à sobrevivência celular, processos que juntos contribuem para o crescimento e progressão tumoral. Esses fatores tornam a via PI3K/Akt/mTOR um alvo terapêutico de grande importância no tratamento do câncer. A compreensão dos mecanismos de ativação e inibição desta via oferece o conhecimento necessário para o desenvolvimento de inibidores específicos das enzimas PI3K e mTOR. A inibição seletiva ou simultânea dessas proteínas pode interromper a sinalização desregulada e, consequentemente, reduzir o crescimento tumoral e potencializar a eficácia dos tratamentos. A identificação de inibidores eficazes e seletivos, que possam interferir na atividade dessa via, são destacados na literatura como alvos emergentes de pesquisa científica em química medicinal. Para alcançar esse objetivo, a aplicação de técnicas computacionais, como o ancoramento molecular (molecular Docking), tem se mostrado uma metodologia fundamental para otimização de tempo e assertividade no desenvolvimento de fármacos. Neste trabalho, descritores moleculares baseados nas energias de interação entre os ligantes e os resíduos de aminoácidos do sítio ativo das enzimas foram correlacionados com a atividade biológica (pIC₅₀) por meio de regressão linear múltipla (MLR). Os modelos apresentaram boa correlação e possibilitaram a identificação de resíduos-chave relacionados à potência dos inibidores. As propostas PA1 PA5 mostraram que substituintes volumosos em R3 favorecem a seletividade para mTOR, enquanto grupos menores em R1 favorecem PI3Kα. Já os compostos PB1–PB5 confirmaram que pequenas modificações em R3 modulam a seletividade entre as enzimas, com destaque para PB1, seletivo para mTOR, e PB3, com potencial de inibição dual. | - |
| Descrição: dc.description | Tecnológico | - |
| Descrição: dc.description | Saúde | - |
| Descrição: dc.description | Tecnologia e produção | - |
| Descrição: dc.description | ODS 3: Saúde e bem-estar | - |
| Descrição: dc.description | ODS 9: Indústria, inovação e infraestrutura | - |
| Descrição: dc.description | ODS 12: Consumo e produção responsáveis | - |
| Formato: dc.format | application/pdf | - |
| Formato: dc.format | application/pdf | - |
| Idioma: dc.language | pt_BR | - |
| Publicador: dc.publisher | Universidade Federal de Lavras | - |
| Publicador: dc.publisher | Programa de Pós-Graduação em Agroquímica | - |
| Publicador: dc.publisher | UFLA | - |
| Publicador: dc.publisher | brasil | - |
| Publicador: dc.publisher | Instituto de Ciências Naturais (ICN) | - |
| Direitos: dc.rights | Attribution 3.0 Brazil | - |
| Direitos: dc.rights | http://creativecommons.org/licenses/by/3.0/br/ | - |
| Palavras-chave: dc.subject | Ancoramento molecular | - |
| Palavras-chave: dc.subject | Inibidores | - |
| Palavras-chave: dc.subject | PI3K | - |
| Palavras-chave: dc.subject | mTOR | - |
| Palavras-chave: dc.subject | Modelagem molecular | - |
| Palavras-chave: dc.subject | Molecular Docking | - |
| Palavras-chave: dc.subject | Inhibitors | - |
| Palavras-chave: dc.subject | Molecular modeling | - |
| Palavras-chave: dc.subject | CIENCIAS EXATAS E DA TERRA::QUIMICA::QUIMICA ORGANICA | - |
| Título: dc.title | Inibidores de segunda geração e a via PI3K/AKT/MTOR: caracterização por modelagem molecular | - |
| Título: dc.title | Second-generation inhibitors end the PI3K/AKT/MTOR pathway: characterization by molecular modeling | - |
| Tipo de arquivo: dc.type | dissertação | - |
| Aparece nas coleções: | Repositório Institucional da Universidade Federal de Lavras (RIUFLA) | |
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