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Análise de toxicidade e dermatocinética do ibrutinib em modelos de pele humana
Use este link compartilhar ou citar este material: http://educapes.capes.gov.br/handle/capes/1118926
Registro completo de metadados
| Metadados | Descrição | Idioma |
|---|---|---|
| Autor(es): dc.contributor | Carvalho, Juliana Lott De | - |
| Autor(es): dc.contributor | Gelfuso, Guilherme Martins | - |
| Autor(es): dc.creator | Silva, Maria Victoria Souto | - |
| Data de aceite: dc.date.accessioned | 2025-09-01T11:55:55Z | - |
| Data de disponibilização: dc.date.available | 2025-09-01T11:55:55Z | - |
| Data de envio: dc.date.issued | 2024-10-22 | - |
| Data de envio: dc.date.issued | 2024-10-22 | - |
| Data de envio: dc.date.issued | 2024-10-22 | - |
| Data de envio: dc.date.issued | 2024-06-28 | - |
| Fonte completa do material: dc.identifier | http://repositorio.unb.br/handle/10482/50693 | - |
| Fonte: dc.identifier.uri | http://educapes.capes.gov.br/handle/capes/1118926 | - |
| Descrição: dc.description | Dissertação (mestrado) — Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, 2024. | - |
| Descrição: dc.description | O ibrutinibe (IBR) é um inibidor da tirosina quinase sob investigação em ambientes pré-clínicos e clínicos como tratamento alternativo para o melanoma. No entanto, a biodisponibilidade oral limitada do IBR e a necessidade de altas doses do medicamento para matar as células do melanoma são importantes desafios para viabilizar a utilização clínica do fármaco para este fim. Considerando que o melanoma está restrito à pele em estágios iniciais, a aplicação tópica de IBR pode constituir uma via de administração eficaz e com menor risco de efeitos adversos. No entanto, o desenvolvimento de formulações tópicas para o fármaco demandam estudos iniciais acerca do seu perfil de toxicidade e permeação na pele humana. Neste estudo, determinamos a toxicidade e a dermatocinética do IBR utilizando células primárias humanas e culturas organotípicas de explantes de pele humana (do inglês, human organotypic skin explant cultures, hOSEC). Depois de demonstrar que fibroblastos e queratinócitos primários humanos apresentam genes alvo de IBR, a citotoxicidade do fármaco foi determinada utilizando os ensaios de metabolização do MTT e marcação com anexina V/PI. A toxicidade do IBR na pele foi avaliada utilizando o ensaio de metabolização do TTC, e o potencial de irritação foi estabelecido utilizando avaliação histológica. Finalmente, a permeação cutânea do IBR foi avaliada ex vivo para determinar a dermatocinética do medicamento. Nossas descobertas revelam que o IBR exerce toxicidade dose-dependente em células da pele. Os queratinócitos apresentaram IC50 na mesma faixa de concentração que as células do melanoma, enquanto os fibroblastos apresentaram uma sensibilidade menor à droga. A aplicação tópica do medicamento induziu pouca irritação e toxicicdade na pele, e o medicamento demonstrou permear com sucesso o estrato córneo e atingir as camadas viáveis da pele em concentrações terapêuticas. De modo geral, nossos dados incentivam a aplicação tópica do IBR no tratamento do melanoma, abrindo caminho para futuros estudos no tema. | - |
| Descrição: dc.description | Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES). | - |
| Descrição: dc.description | Ibrutinib (IBR) is a tyrosine kinase inhibitor under investigation in preclinical and clinical settings as an alternative treatment for melanoma. However, the limited oral bioavailability of IBR and the need for high doses of the drug to kill melanoma cells are important challenges to be overcome before the clinical use of the drug for this purpose. Considering that melanoma is restricted to the skin in its early stages, topical application of IBR may constitute an effective route of administration with a lower risk of adverse effects. However, the development of topical formulations for the drug requires initial studies on IBR's toxicity and permeation profiles in human skin. In this study, we determined the toxicity and dermatokinetics of IBR using human primary cells and human organotypic skin explant cultures (hOSEC). After demonstrating that primary human fibroblasts and keratinocytes present IBR target genes, the cytotoxicity of the drug was determined using MTT and annexin V/PI assays. IBR skin toxicity was assessed using the TTC assay, and irritation potential was established using histological evaluation. Finally, the skin permeation of the IBR was evaluated ex vivo to determine the dermatokinetics of the drug. Our findings reveal that IBR exerts dose-dependent toxicity on skin cells. Keratinocytes showed IC50 in the same concentration range as melanoma cells, while fibroblasts showed a lower sensitivity to the drug. Topical application of the drug induced little skin irritation and toxicity, and the drug was shown to successfully permeate the stratum corneum and reach viable layers of the skin in therapeutic concentrations. Overall, our data encourage the topical application of IBR in the treatment of melanoma, paving the way for future studies on the topic. | - |
| Descrição: dc.description | Faculdade de Ciências da Saúde (FS) | - |
| Descrição: dc.description | Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde | - |
| Formato: dc.format | application/pdf | - |
| Idioma: dc.language | pt_BR | - |
| Direitos: dc.rights | Acesso Aberto | - |
| Direitos: dc.rights | A concessão da licença deste item refere-se ao termo de autorização impresso assinado pelo autor com as seguintes condições: Na qualidade de titular dos direitos de autor da publicação, autorizo a Universidade de Brasília e o IBICT a disponibilizar por meio dos sites www.unb.br, www.ibict.br, www.ndltd.org sem ressarcimento dos direitos autorais, de acordo com a Lei nº 9610/98, o texto integral da obra supracitada, conforme permissões assinaladas, para fins de leitura, impressão e/ou download, a título de divulgação da produção científica brasileira, a partir desta data. | - |
| Palavras-chave: dc.subject | Inibidores da tirosina quinase | - |
| Palavras-chave: dc.subject | Modelo hOSEC | - |
| Palavras-chave: dc.subject | Ibrutinibe | - |
| Palavras-chave: dc.subject | Medicamentos | - |
| Palavras-chave: dc.subject | Medicamentos - efeitos adversos | - |
| Título: dc.title | Análise de toxicidade e dermatocinética do ibrutinib em modelos de pele humana | - |
| Tipo de arquivo: dc.type | livro digital | - |
| Aparece nas coleções: | Repositório Institucional – UNB | |
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