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Metadados | Descrição | Idioma |
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Autor(es): dc.contributor | Dias , Luiza Rosaria Sousa | - |
Autor(es): dc.contributor | http://lattes.cnpq.br/4588864767496565 | - |
Autor(es): dc.contributor | Lima, Camilo Henrique da Silva | - |
Autor(es): dc.contributor | http://lattes.cnpq.br/4430323583603846 | - |
Autor(es): dc.contributor | Albuquerque, Magaly Girão | - |
Autor(es): dc.contributor | http://lattes.cnpq.br/0780841238637304 | - |
Autor(es): dc.contributor | Guimarães, Ana Carolina Ramos | - |
Autor(es): dc.contributor | http://lattes.cnpq.br/0889836672240029 | - |
Autor(es): dc.contributor | Bitzer, Rodrigo da Silva | - |
Autor(es): dc.contributor | http://lattes.cnpq.br/1688202373866262 | - |
Autor(es): dc.contributor | Candiotto, Graziâni | - |
Autor(es): dc.contributor | http://lattes.cnpq.br/4362978184352541 | - |
Autor(es): dc.contributor | http://lattes.cnpq.br/8390775023134129 | - |
Autor(es): dc.creator | Santos, Eldio Gonçalves dos | - |
Data de aceite: dc.date.accessioned | 2025-08-21T20:16:15Z | - |
Data de disponibilização: dc.date.available | 2025-08-21T20:16:15Z | - |
Data de envio: dc.date.issued | 2025-02-12 | - |
Data de envio: dc.date.issued | 2025-02-12 | - |
Fonte completa do material: dc.identifier | https://app.uff.br/riuff/handle/1/36534 | - |
Fonte: dc.identifier.uri | http://educapes.capes.gov.br/handle/capes/1057944 | - |
Descrição: dc.description | A doença de Chagas é uma doença negligenciada, que acomete cerca de 7 milhões de pessoas, com aproximadamente 14 mil mortes por ano ao redor do mundo. A falta de opções de tratamento, baixa eficácia e os efeitos adversos causados pela farmacoterapia existente para doença de Chagas levam muitos pacientes a desistirem do tratamento e/ou desenvolverem complicações clínicas. A necessidade de alternativas terapêuticas levou à busca por alvos no agente etiológico da doença (protozoário Trypanosoma cruzi), com potencial para intervenção terapêutica. Dentre os quais, a enzima diidroorotato desidrogenase do T. cruzi (TcDHODH), que é essencial para a manutenção da vida do parasito. Neste trabalho foi realizado um estudo in silico para maior compreensão da estrutura da enzima TcDHODH, assim como um estudo quantitativo de relação estrutura-atividade (QSAR) com inibidores descritos na literatura, visando a obtenção de uma equação capaz de predizer a atividade de um inibidor a partir das suas energias de interação. O estudo do comportamento da TcDHODH compreendeu a interface do dímero desta proteína e de como ligantes com diferentes capacidades de inibição interferem na movimentação do portão formado por um loop ativo, crucial para a abertura e fechamento do sítio ativo. Foram realizadas simulações de dinâmica molecular com 11 inibidores da TcDHODH, derivados estruturais do orotato (substrato biológico) e complexados com a enzima, presentes no Protein Data Bank. Os resultados indicaram que a atividade inibitória exerce um papel na abertura e fechamento do loop ativo. Foram observadas interações intermoleculares por ligação de hidrogênio nos complexos inibidor-enzima, identificados os resíduos de aminoácidos envolvidos nas interações e seus respectivos subsítios de localização na enzima, e um deslocamento dos resíduos da interface da enzima quando na presença de um inibidor potente. No estudo de QSAR foram utilizados como descritores os valores de energia das interações de Lennard-Jones e das interações eletrostáticas (Coulomb), calculadas entre 75 inibidores e os resíduos de aminoácidos presentes num raio de 10 Å ao redor do sítio ativo. Com este estudo foi obtida uma equação com boa capacidade de predição de atividade sobre a enzima TcDHODH. Os resultados deste trabalho ampliam nossos conhecimentos acerca da forma de atuação dos inibidores no sítio ativo da enzima TcDHODH e podem auxiliar na construção de novos inibidores mais potentes, ou na investigação deste alvo molecular para substâncias com atividade anti-T. cruzi. | - |
Descrição: dc.description | Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior | - |
Descrição: dc.description | Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro | - |
Descrição: dc.description | Chagas disease is a neglected illness, afflicting about 7 million individuals, with approximately 14 thousand deaths annually worldwide. The lack of treatment options, low efficacy, and adverse effects from current pharmacotherapy for Chagas disease led many patients to abandon treatment or develop clinical complications. Chagas disease is a neglected disease, affecting around 7 million people, with approximately 14 thousand deaths per year worldwide. The lack of treatment options, low efficacy, and adverse effects caused by current pharmacotherapy for Chagas disease led many patients to abandon treatment and develop clinical complications. The need for therapeutic alternatives led researchers to look for molecular targets in the etiological agent (Trypanosoma cruzi protozoan) with potential for therapeutic intervention. Among them, the T. cruzi dihydroorotate dehydrogenase enzyme (TcDHODH) is essential for maintaining the parasite's life. In this work, an in silico study was carried out to understand better the enzymatic structure of TcDHODH, as well as a Quantitative Structure-Activity Relationship (QSAR) study with inhibitors described in the literature, aiming to obtain an equation capable of predicting the activity of an inhibitor. The study of the behavior of TcDHODH included the interface of this protein’s dimer and how ligands with different inhibition capabilities interfere with the movement of the gate formed by an active loop, which is crucial for the opening and closing of the active site. Molecular dynamics simulations were conducted with 11 TcDHODH inhibitors structural derivatives of orotate (the biological substrate) and complexed with the enzyme in the Protein Data Bank. The results indicated that inhibitory activity plays a role in the opening and closing of the active loop. Intermolecular interactions by hydrogen bonding were observed in the inhibitor-enzyme complexes, the amino acid residues involved in the interactions and their respective localization subsites in the enzyme were identified, and a displacement of residues from the enzyme interface was identified when in the presence of a potent inhibitor. In the QSAR study, the energy values of Lennard-Jones and Coulomb interactions calculated between 75 inhibitors and the amino acid residues present within a radius of 10 Å around the active site were used as descriptors. This study led to obtaining an equation that provides a good prediction of TcDHODH enzyme inhibition. The results of this work expand our knowledge about how inhibitors act in the active site of the TcDHODH enzyme and can aid in the design of new and more potent inhibitors or in the investigation of this molecular target for substances with anti-T. cruzi activity. | - |
Descrição: dc.description | 152 f. | - |
Formato: dc.format | application/pdf | - |
Idioma: dc.language | pt_BR | - |
Direitos: dc.rights | Open Access | - |
Direitos: dc.rights | CC-BY-SA | - |
Palavras-chave: dc.subject | Trypanosoma cruzi | - |
Palavras-chave: dc.subject | Diidroorotato desidrogenase | - |
Palavras-chave: dc.subject | in silico | - |
Palavras-chave: dc.subject | Dinâmica Molecular | - |
Palavras-chave: dc.subject | QSAR | - |
Palavras-chave: dc.subject | Trypanosoma cruzi | - |
Palavras-chave: dc.subject | Diidroorotato desidrogenase | - |
Palavras-chave: dc.subject | in silico | - |
Palavras-chave: dc.subject | Dinâmica Molecular | - |
Palavras-chave: dc.subject | Produção intelectual | - |
Palavras-chave: dc.subject | Trypanosoma cruzi | - |
Palavras-chave: dc.subject | Dihydroorotate Dehydrogenase | - |
Palavras-chave: dc.subject | in silico | - |
Palavras-chave: dc.subject | Molecular Dynamics | - |
Palavras-chave: dc.subject | QSAR | - |
Título: dc.title | Estudo in silico do comportamento da enzima diidroorotato desidrogenase do trypanosoma cruzi | - |
Tipo de arquivo: dc.type | Tese | - |
Aparece nas coleções: | Repositório Institucional da Universidade Federal Fluminense - RiUFF |
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