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Novos híbridos cumarínicos como protótipos para terapia de carcinoma de Células escamosas de boca: caracterização de atividade biológica e molecular e implicação da via de PKM2
Use este link compartilhar ou citar este material: http://educapes.capes.gov.br/handle/capes/1055891
Registro completo de metadados
| Metadados | Descrição | Idioma |
|---|---|---|
| Autor(es): dc.contributor | Robbs, Bruno Kaufmann | - |
| Autor(es): dc.contributor | http://lattes.cnpq.br/5790428453151512 | - |
| Autor(es): dc.contributor | Ferreira, Luciana Bueno | - |
| Autor(es): dc.contributor | http://lattes.cnpq.br/8856929718126611 | - |
| Autor(es): dc.contributor | Pontes, Bruno de Almeida Carlos de Carvalho | - |
| Autor(es): dc.contributor | http://lattes.cnpq.br/2250060815641437 | - |
| Autor(es): dc.contributor | Cinelli, Leonardo Paes | - |
| Autor(es): dc.contributor | http://lattes.cnpq.br/7785991878476659 | - |
| Autor(es): dc.creator | Ouverney, Gabriel | - |
| Data de aceite: dc.date.accessioned | 2025-08-21T20:10:19Z | - |
| Data de disponibilização: dc.date.available | 2025-08-21T20:10:19Z | - |
| Data de envio: dc.date.issued | 2025-01-26 | - |
| Data de envio: dc.date.issued | 2025-01-26 | - |
| Fonte completa do material: dc.identifier | https://app.uff.br/riuff/handle/1/36163 | - |
| Fonte: dc.identifier.uri | http://educapes.capes.gov.br/handle/capes/1055891 | - |
| Descrição: dc.description | O câncer é uma enfermidade classificada como uma das principais causas de morte no mundo. O carcinoma de células escamosas de boca (CCEB) compreende aproximadamente 90% dos casos de câncer oral no mundo e se apresenta como um importante problema de saúde pública no Brasil e no mundo. As opções de escolha para o tratamento podem causar perda de função e efeitos adversos intensos, por conta disso, o desenvolvimento de novos tratamentos se põem em um cenário de destaque. Uma alternativa é a busca de novas substâncias ativas contra as células tumorais através da síntese de híbridos utilizando moléculas de origem natural e sintética. As cumarinas e as naftoquinonas são moléculas de origem natural com atividade anticâncer previamente descrita que podem ser associadas com outras moléculas para o desenvolvimento de novos candidatos a fármacos. Essa associação pode ser feita com o triazol, um composto orgânico de origem sintética que pode estar presente em diversas substâncias que apresentam atividades biológicas relevantes. Para este trabalho, foram sintetizados uma série de doze híbridos cumarínicos associados a triazol, dos quais alguns contém porções naftoquinônicas que foram avaliados em relação às suas propriedades antiproliferativas in vitro por ensaio de viabilidade por MTT utilizando linhagens de CCEB SCC9, SCC4 e SCC25 e fibroblastos gengivais normais humanos de cultura primária, além da investigação dos possíveis mecanismos de morte induzida pelos híbridos analisando a produção de peróxido de hidrogênio, potenciais vias de morte enolvidas, bem como a avaliação da interferência desses híbridos na via de piruvato quinase M2 (PKM2) in vitro acessada por meio da avaliação da atividade de PKM2 acoplada a lactato desidrogenase e produção de ATP. Além disso foi realizado ensaio de toxicidade aguda in vivo utilizando camundongos C57BL/6. Das substâncias testadas neste trabalho, as substâncias 7i e 7j se destacaram por exercerem efeito citotóxico contra as linhagens de CCEB de maneira seletiva com índices de seletividade igual a 2,87 e 2,18, respectivamente, associado a baixa capacidade hemolítica. Além disso, 7i e 7j induziram aumento significativo na produção de espécies reativas de oxigênio, sendo maior para 7j. A utilização de inibidores de morte celular para apoptose (ZVAD-FMK) e autofagia (3-metiladenina) levaram a citoproteção em células tratadas com 7j. Dentre as duas substâncias mais seletivas, 7j teve mecanismos de ação mais bem definidos o que a levou para as caracterizações seguintes, como investigação da ativação de caspases efetoras 3 e 7 que resultou em aumento de duas vezes na ativação, assim como análise por citometria de fluxo de população sub-G1 e de ciclo celular, que indicaram aumento cerca de 5 vezes na fragmentação de DNA e parada do ciclo na fase S. Adicionalmente, 7j parece inibir diretamente PKM2 nas condições testadas. Nos testes com camundongos, 7j foi tolerável em concentrações até 400 mg/kg. Este trabalho indica um novo híbrido cumarínico, 7j, como uma molécula promissora, seletiva, com perfil pró-apoptótico e pró-oxidante, com potencial para desenvolvido de inibidores de PKM2 que exibe baixa toxicidade in vivo. | - |
| Descrição: dc.description | Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro | - |
| Descrição: dc.description | Cancer is a disease classified as one of the main causes of death in the world. Oral squamous cell carcinoma (OSCC) comprises approximately 90% of oral cancer cases worldwide and presents itself as an important public health problem in Brazil and worldwide. The treatment options can cause loss of function and intense adverse effects, which is why the development of new treatments is highlighted. An alternative is the search for new active substances against tumor cells through the synthesis of hybrids using molecules of natural and synthetic origin. Coumarins and naphthoquinones are molecules of natural origin with previously described anticancer activity that can be associated with other molecules to develop new drug candidates. This association can be made with triazole, an organic compound of synthetic origin that can be present in several substances that have relevant biological activities. For this work, a series of twelve coumarin hybrids associated with triazole were synthesized, some of which contain naphthoquinonic moieties that were evaluated in relation to their antiproliferative properties in vitro by MTT assay using OSCC lines SCC9, SCC4 and SCC25 and primary normal human gingival fibroblast, in addition to investigating the possible mechanisms of death induced by the hybrids by analysing the production of hydrogen peroxide, potential death pathways involved, additionally to evaluate the interference of these hybrids in the pyruvate kinase M2 (PKM2) pathway in vitro accessed through the assessment of PKM2 activity coupled to lactate dehydrogenase LDH and ATP production. Moreover, in vivo acute toxicity test was carried out using C57BL/6 mice. Of the substances tested in this work, the substances 7i and 7j stood out for exerting cytotoxic effect against OSCC lines in a selective manner with selectivity indexes equal to 2.87 and 2.18, respectively, associated with low hemolytic capacity. Furthermore, 7i and 7j induced a significant increase in the production of reactive oxygen species, being greater for 7j. The use of cell death inhibitors for apoptosis (ZVAD-FMK) and autophagy (3-methyladenine) led to cytoprotection in cells treated with 7j. Among the two most selective substances, 7j had better defined mechanisms of action, which led it to the following characterizations, such as investigation of the activation of effector caspases 3 and 7, which resulted in a two-fold increase in their activation, as well as flow cytometry analysis of sub-G1 population and cell cycle, which indicated an approximately 5-fold increase in DNA fragmentation and cycle arrest in the S phase. Additionally, 7j appears to directly inhibit PKM2 under the conditions tested. In the tests with mice, 7j was tolerable at concentrations up to 400 mg/kg. This work indicates a new coumarin hybrid, 7j, as a promising, selective molecule, with a pro-apoptotic and pro-oxidant profile, with potential for developing PKM2 inhibitors that exhibit low toxicity in vivo. | - |
| Descrição: dc.description | 95 f. | - |
| Formato: dc.format | application/pdf | - |
| Idioma: dc.language | pt_BR | - |
| Direitos: dc.rights | Open Access | - |
| Direitos: dc.rights | CC-BY-SA | - |
| Palavras-chave: dc.subject | Desenvolvimento de medicamentos | - |
| Palavras-chave: dc.subject | Derivados cumarínicos | - |
| Palavras-chave: dc.subject | Ensaios de seleção de medicamentos antitumorais | - |
| Palavras-chave: dc.subject | Câncer de cavidade oral | - |
| Palavras-chave: dc.subject | Piruvato quinase | - |
| Palavras-chave: dc.subject | Neoplasia bucal | - |
| Palavras-chave: dc.subject | Cumarina | - |
| Palavras-chave: dc.subject | Ensaios de seleção de medicamentos antitumorais | - |
| Palavras-chave: dc.subject | Apoptose | - |
| Palavras-chave: dc.subject | Produção intelectual | - |
| Palavras-chave: dc.subject | Drug discovery | - |
| Palavras-chave: dc.subject | Coumarin derivative | - |
| Palavras-chave: dc.subject | Antitumor drug screening assays | - |
| Palavras-chave: dc.subject | Oral cancer | - |
| Palavras-chave: dc.subject | Pyruvate kinase | - |
| Título: dc.title | Novos híbridos cumarínicos como protótipos para terapia de carcinoma de Células escamosas de boca: caracterização de atividade biológica e molecular e implicação da via de PKM2 | - |
| Tipo de arquivo: dc.type | Dissertação | - |
| Aparece nas coleções: | Repositório Institucional da Universidade Federal Fluminense - RiUFF | |
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