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Avaliação da disfunção podocitária na Doença de Fabry
Use este link compartilhar ou citar este material: http://educapes.capes.gov.br/handle/1884/70218
Registro completo de metadados
| Metadados | Descrição | Idioma |
|---|---|---|
| Autor(es): dc.contributor | Stinghen, Andréa Emilia Marques, 1970- | - |
| Autor(es): dc.contributor | Barreto, Fellype de Carvalho | - |
| Autor(es): dc.contributor | Universidade Federal do Paraná. Setor de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Microbiologia, Parasitologia e Patologia | - |
| Autor(es): dc.creator | Bosquetti, Bruna, 1991- | - |
| Data de aceite: dc.date.accessioned | 2025-09-01T11:05:24Z | - |
| Data de disponibilização: dc.date.available | 2025-09-01T11:05:24Z | - |
| Data de envio: dc.date.issued | 2021-04-13 | - |
| Data de envio: dc.date.issued | 2021-04-13 | - |
| Data de envio: dc.date.issued | 2019 | - |
| Fonte completa do material: dc.identifier | https://hdl.handle.net/1884/70218 | - |
| Fonte: dc.identifier.uri | http://educapes.capes.gov.br/handle/1884/70218 | - |
| Descrição: dc.description | Orientadora: Profa. Dra. Andréa Emília Marques Stinghen. | - |
| Descrição: dc.description | Coorientador: Profº Drº Fellype Barreto. | - |
| Descrição: dc.description | Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Microbiologia, Parasitologia e Patologia. Defesa : Curitiba, 05/04/2019. | - |
| Descrição: dc.description | Inclui referências: p. 52-59. | - |
| Descrição: dc.description | Resumo: Resumo: A doença de Fabry (DF) é definida como uma doença rara, de caráter hereditário, ligada ao cromossomo X. É causada por diferentes mutações no gene GALA que codifica a enzima a-galactosidase A (a-GLA). A falta dessa enzima ou sua baixa atividade gera acúmulo lisossomal de glicoesfingolipídeos, sobretudo de globotriaocilceramida (Gb3). A deposição Gb3 nos lisossomos ocorre de modo progressivo e atinge diferentes tipos celulares, levando ao acometimento renal, cardíaco e/ou cerebrovascular nesses pacientes. A disfunção podocitária está ligada ao processo de lesão renal e é apontada como uma das principais causas da proteinúria. Devido a sua morfologia, os podócitos possuem papel chave no processo fisiológico dos rins. O principal objetivo desse trabalho foi investigar os mecanismos fisiopatológicos levam a perda de adesão podocitária na DF, por meio da investigação in vitro de alterações morfológicas e expressão gênica da integrina a3B1, principal molécula de adesão fical dessa célula. Desta forma, uma linhagem de podócitos murinos foi utilizada para os experimentos. A fim de induzir o acúmulo lipídico lisossomal, mimetizando a DF, realizou-se o bloqueio farmacológico da a-GLA dos podócitos por meio do composto cloroquina, sendo que a concentração de uso da droga foi estabelecida em ensaio de viabilidade após construção de uma curva doseresposta, padronizando-se a concentraçao de 1 yg/mL. Para confirmar o acúmulo lisossomal induzido pela cloroquina, foram realizados os experimentos de vermelho neutro e imunofluorescência com marcação para lisossomos que confirmaram o aumento significativo dessa organela (P<0,0001). Mudanças conformacionais puderam ser observadas por meio de microscopia eletrônica de varredura e imunofluorescência com marcação para actina-F e núcleo. A expressão gênica da integrina a3B1 foi avaliada por meio de RT-qPCR, demonstrando um aumento significatico (P<0,01) da expressão das duas cadeias que a compõe. Nosso trabalho propõe um novo modelo in vitro para o estudo da nefropatia de Fabry secundário ao bloqueio farmacológico da a-GLA pela cloroquina, o qual induz a modulação da expressão da integrina a3b1 e a alteração morfológica da célula. Esses resultados são semelhantes a trabalhos anteriores in vitro para a nefropatia diabética, corroborando com estudos in vivo que sugerem um histórico fisiopatológico similar dessas duas nefropatias. Sintomas como podocitúria, microalbuminúria e proteinúria são achados comuns a essas duas doenças. Dessa forma, esse trabalho abre perspectivas para elucidar os mecanismos celulares e moleculares da nefropatia de Fabry, podendo contribuir no desenvolvimento de novas intervenções terapêuticas, visando melhorar a sobrevida dos pacientes. | - |
| Descrição: dc.description | Abstract: Fabry disease (FD) is defined as a rare, hereditary, X-linked pathology. It is caused by different mutations in the GALA gene that encodes the a-galactosidase A (a-GLA) enzyme. The lack of this enzyme or its low activity generates lysosomal accumulation of glycosphingolipids, especially of globotriaocilceramide (Gb3). Gb3 deposition in lysosomes occurs progressively and reaches different cell types, leading to renal, cardiac and / or cerebrovascular involvement in these patients. Podocyte dysfunction is linked to the process of renal injury and is indicated as one of the main causes of proteinuria. The podocytes play a key role in the physiological process of the kidneys, due its morfology. The aim of the present study was investigate the pathophysiological mechanisms leading to loss of podocyte adhesion in the DF through in vitro investigation of morphological alterations and gene expression of the a3B1 integrin, main podocyte's adhesion molecule. Therefore, a line of murine podocytes was used for the experiments. In order to induce lysosomal lipid accumulation, a pharmacological blockade of the podocyte's a-GLA was made using the chloroquine compound, mimicking FB. The concentration used of the drug was established by a cell viability test after the construction of a dose-response curve and was standarted the concentration of 1 yg / mL. To confirm lysosomal accumulation induced by chloroquine, neutral red and immunofluorescence experiments were performed with lysosomal labeling, that confirmed a significant increase of this organelle (P <0.0001). Conformational changes could be observed by scanning electron microscopy and immunofluorescence with F-actin and nucleus marking. Gene expression of the a3B1 integrin was evaluated by RT-qPCR, demonstrating a significant increase (P <0.01) in the expression of the two chains that compose it. Our work proposes a new in vitro model for the study of Fabry nephropathy secondary to the pharmacological blockade of a-GLA by chloroquine, which induces modulation of a3B1 integrin expression and morphological alteration of the cell. These findings corroborate with previous in vivo studies that have suggested a similar pathophysiologic background of these two nephropathies. Symptoms such as podocytria, microalbuminuria and proteinuria are common findings in these two diseases. Thus, this work opens perspectives to elucidate cellular and molecular mechanisms of Fabry nephropathy and may contribute to the development of new therapeutic targets to this disease, aiming the survival improvement of these patients. | - |
| Formato: dc.format | 59 p. : il. | - |
| Formato: dc.format | application/pdf | - |
| Formato: dc.format | application/pdf | - |
| Palavras-chave: dc.subject | Microbiologia | - |
| Título: dc.title | Avaliação da disfunção podocitária na Doença de Fabry | - |
| Aparece nas coleções: | Repositório Institucional - Rede Paraná Acervo | |
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