Análise de expressão de MicroRNA candidatos à regulação da resposta imune adaptativa em Pênfigo Foliáceo

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Autor(es): dc.contributorPetzl-Erler, Maria Luiza-
Autor(es): dc.contributorUniversidade Federal do Paraná. Setor de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Genética-
Autor(es): dc.creatorCipolla, Gabriel Adelman-
Data de aceite: dc.date.accessioned2019-08-21T23:55:37Z-
Data de disponibilização: dc.date.available2019-08-21T23:55:37Z-
Data de envio: dc.date.issued2018-10-03-
Data de envio: dc.date.issued2018-10-03-
Data de envio: dc.date.issued2012-
Fonte completa do material: dc.identifierhttps://hdl.handle.net/1884/32240-
Fonte: dc.identifier.urihttp://educapes.capes.gov.br/handle/1884/32240-
Descrição: dc.descriptionOrientadora : Profa. Dra. Maria Luiza Petzl-Erler-
Descrição: dc.descriptionDissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Genética. Defesa: Curitiba, 17/02/2012-
Descrição: dc.descriptionBibliografia: fls. 63-70-
Descrição: dc.descriptionResumo: Células T reguladoras naturais expressam constitutivamente a molécula CD25 e o fator de transcrição Foxp3 e representam uma importante subpopulação de linfócitos T CD4 com atividade supressora. Estas células têm sido estudadas em várias doenças autoimunes, incluindo pênfigo vulgar, mas até o momento não foram estudadas em pênfigo foliáceo (PF). MicroRNA constituem uma classe de pequenos RNA nãocodificantes, de aproximadamente 22 nucleotídeos, que atuam póstranscricionalmente, participando da sintonia fina da expressão gênica através do pareamento com a região 3' não traduzida de certos RNA mensageiros. MicroRNA são importantes para o desenvolvimento e função normais do sistema imune, sendo que alterações quantitativas estão frequentemente associadas à doenças autoimunes. PF trata-se de uma doença autoimune caracterizada pela produção de autoanticorpos IgG dependente de células Th2 e direcionados contra proteínas de adesão entre células da pele. Considerando esta importância de células Th2 e B autorreativas, bem como o evidente papel de células T reguladoras na perda de autotolerância, o objetivo deste trabalho foi verificar o padrão de expressão de cinco microRNA candidatos à regulação da resposta (auto)imune adaptativa do PF (miR-145, miR-148a, miR-155, miR-338-5p, and miR-1321) nas três subpopulações de linfócitos acima mencionadas, bem como analisar a proporção de células T reguladoras CD4+CD25+. Os resultados principais foram: (1) em células B de memória expressando IgG de superfície (B IgG+) e Th2, miR-155 esteve 2 e 3 vezes superexpresso, respectivamente, em pacientes sem lesão em relação aos controles sadios (P = 0,02 and P = 0,03, respectivamente); (2) miR- 1321 apresentou tendência de superexpressão em células Th2 do conjunto total de pacientes comparados aos controles sadios (P = 0,10) e há evidências de que este microRNA regule a expressão de BLyS, um estimulador de células B, uma vez que os seus níveis mostraram-se inversamente proporcionais aos de BLyS; (3) miR-148a não foi detectado em células B IgG+ de pacientes sem lesão, mas foi consistentemente expresso por células de pacientes com a doença ativa; e (4) células T reguladoras CD4+CD25+ estiveram significativamente reduzidas em pacientes com a doença ativa em relação aos controles sadios (P = 0,02) e aos pacientes sem lesão (P = 0,03). Além disso, foi detectada uma tendência de menor expressão de Foxp3 em pacientes com a doença ativa, sugerindo que células T reguladoras sejam ainda menos frequentes no PF. Curiosamente, células Th2 e B IgG+, potenciais alvos de células T reguladoras, mostraram-se sutilmente mais frequentes em pacientes com lesões ativas. Estes resultados colocam miR-148a, miR-155 e miR-1321 como potenciais alvos para terapias alternativas em PF. Além disso, sugere-se que uma redução da frequência de células T reguladoras esteja associada ao PF, destacando a importância destas células para a manutenção da autotolerância.-
Descrição: dc.descriptionAbstract: Natural regulatory T cells express the CD25 molecule and Foxp3 transcription factor constitutively and represent an important CD4+ T cell subpopulation with suppressive functions. These cells have been implicated in many autoimmune diseases, including pemphigus vulgaris, but have not yet been studied in pemphigus foliaceus (PF). MicroRNAs are a class of small non-coding RNAs of approximately 22 nucleotides that act at the posttranscriptional level as important gene expression fine-tuners, through binding to the 3' UTR of mRNAs. MicroRNAs have been increasingly implicated in normal immune function and their misregulation is frequently associated to autoimmune diseases. PF is an autoimmune disease characterized by a Th2-dependet production of IgG autoantibodies directed against skin adhesion proteins. Considering this importance of autoreactive Th2 and B cells, as well as the evidence of the role of regulatory T cells in loss of self-tolerance, we aimed to verify the expression patterns of five microRNAs candidates of PF adaptive (auto)immune regulation (miR-145, miR-148a, miR-155, miR- 338-5p, and miR-1321) in the three mentioned lymphocytes subpopulations, as well as to analyze the proportion of regulatory CD4+CD25+ T cells in the disease. Among our findings are: (1) in IgG+ B cells and Th2 cells, miR-155 is 2- and 3-fold upregulated, respectively, in patients with inactive disease compared to healthy controls (P = 0.02 and P = 0.03, respectively); (2) miR-1321 tends to be upregulated in Th2 cells of PF patients compared to healthy controls (P = 0.10) and is believed to target BLyS, a B cell stimulator, as its levels are inversely proportional to those of BLyS; (3) miR-148a was not detected in IgG+ B cells of patients with inactive disease, but was consistently expressed by these cells in patients with active disease; and (4) the CD4+CD25+ T cell subpopulation is significantly reduced in patients with active disease in relation to healthy controls (P = 0.02) and patients with inactive disease (P = 0.03). Moreover, we detected a tendency for lower expression of Foxp3 in patients with active disease, suggesting that this regulatory T cell subpopulation must be even less frequent in the disease. Interestingly, Th2 cells and IgG expressing memory B cells, potential targets of regulatory T cells, were slightly more frequent in patients with active disease. Together, these results place miR-148a, miR-155 and miR-1321 as potential targets for new therapeutic approaches in PF. In addition, we suggest that a quantitative impairment of regulatory T cells is associated with PF pathogenesis, highlighting the importance of these cells for maintenance of self-tolerance.-
Formato: dc.format91f. : il., grafs., tabs.-
Formato: dc.formatapplication/pdf-
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Relação: dc.relationDisponível em formato digital-
Palavras-chave: dc.subjectTeses-
Palavras-chave: dc.subjectPenfigo-
Palavras-chave: dc.subjectCelulas T-
Palavras-chave: dc.subjectResposta imune-
Palavras-chave: dc.subjectMicroRNAs-
Palavras-chave: dc.subjectGenética-
Título: dc.titleAnálise de expressão de MicroRNA candidatos à regulação da resposta imune adaptativa em Pênfigo Foliáceo-
Tipo de arquivo: dc.typelivro digital-
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