Correção da sensibilidade ao íon cálcio previne a disfunção cardíaca e o remodelamento miocárdico na cardiomiopatia hipertrófica familiar

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Autor(es): dc.contributorFogaça, Rosalvo Tadeu Hochmuller, 1956--
Autor(es): dc.contributorUniversidade Federal do Paraná. Setor de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular-
Autor(es): dc.creatorAlves, Marco Stephan Lofrano-
Data de aceite: dc.date.accessioned2019-08-22T00:17:27Z-
Data de disponibilização: dc.date.available2019-08-22T00:17:27Z-
Data de envio: dc.date.issued2018-04-23-
Data de envio: dc.date.issued2018-04-23-
Data de envio: dc.date.issued2009-
Fonte completa do material: dc.identifierhttp://hdl.handle.net/1884/22644-
Fonte: dc.identifier.urihttp://educapes.capes.gov.br/handle/1884/22644-
Descrição: dc.descriptionOrientador : Dr. Rosalvo T. H. Fogaça-
Descrição: dc.descriptionDissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular. Defesa: Curitiba, 22/04/2009-
Descrição: dc.descriptionBibliografia: fls.92-102-
Descrição: dc.descriptionÁrea de concentração: Fisiologia-
Descrição: dc.descriptionResumo: A cardiomiopatia hipertrofica familiar (CHF) e uma doenca genetica originada de mutacoes em proteinas sarcomericas. Estas mutacoes geralmente associam-se a um aumento da sensibilidade dos miofilamentos ao Ca2+, hipertrofia miocardica, fibrose intersticial e morte subita. Demonstrou-se previamente que camundongos transgenicos expressando a mutacao ƒ¿- TmE180G (Tm180) desenvolvem disfuncao diastolica e hipertrofia ventricular, associadas ao aumento na sensibilidade miofilamentar ao Ca2+. No presente estudo, avaliamos a hipotese de que a desensibilizacao especifica dos miofilamentos ao Ca2+ pode prevenir o desenvolvimento do fenotipo em portadores de mutacoes associadas a CHF. Com o intuito de atenuar o aumento da resposta dos miofilamentos ao Ca2+ em coracoes portadores da mutacao ƒ¿-TmE180G, camundongos Tm180 foram cruzados com camundongos portadores de pseudofosforilacao dos sitios da PKA na cTnI (cTnIS23/24D), os quais apresentam sensibilidade miofilamentar diminuida ao Ca2+. Deste cruzamento foram obtidos animais portadores de ambas as proteinas mutantes, ƒ¿-TmE180G e cTnIS23/24D (camundongos Tm180/TnI-PP). A expressao de cTnIS23/24D corrigiu parcialmente a sensibilidade dos miofilamentos ao Ca2+ em animais portadores de ƒ¿-TmE180G. A ecocardiografia demonstrou que os animais Tm180 desenvolveram uma disfuncao diastolica progressiva, seguida de deficit na contratilidade e hipertrofia concentrica importante. Por outro lado, a progressao da disfuncao diastolica foi lentificada nos animais Tm180/TnI-PP e uma prevencao completa no remodelamento patologico foi observado. Em preparacoes de coracoes isolados de animais com 6 semanas de vida, o grupo Tm180 apresentou deficit inotropico apos o estimulo com isoproterenol, enquanto que os animais Tm180/TnI-PP mantiveram uma resposta adrenergica adequada. Apos 14 semanas, a funcao sistolica manteve-se melhor nos animais Tm180/TnI-PP quando comparados aos Tm180. O relaxamento esteve prejudicado em ambos os grupos, mas a complacencia do VE foi menos alterada no grupo Tm180/TnI-PP, sendo que a deposicao de colageno intersticial foi reduzida nos Tm180/TnI-PP quando comparados aos Tm180. Nossos dados indicam que a desensibilizacao dos miofilamentos ao Ca2+ pode ser um alvo terapeutico na CHF.-
Descrição: dc.descriptionAbstract: Familial hypertrophic cardiomyopathy (FHC) is a genetic disease originating from mutations in sarcomeric proteins. These mutations are often associated with increased myofilament Ca2+ sensitivity, yocardial hypertrophy, interstitial fibrosis and sudden cardiac death. It has been demonstrated that transgenic mice expressing á-TmE180G (Tm180) develop severe cardiac hypertrophy, diastolic dysfunction and increased myofilament sensitivity to Ca2+. In the present study, we hypothesize that specific Ca2+ desensitization of the myofilaments could rescue the phenotype of hearts expressing FHC mutations. In order to attenuate the increased Tm180 myofilament Ca2+ sensitivity, Tm180 mice were crossbred with mice expressing pseudo-phosphorylation of cardiac troponin I at PKA sites (cTnIS23/24D), which have decreased myofilament Ca2+ sensitivity. From this crossbreeding, we obtained mice expressing both á- TmE180G and cTnIS23/24D (Tm180/TnI-PP mice). The expression of cTnIS23/24D partially corrected the increased Ca2+ sensitivity of Tm180 myofilaments. Echocardiography showed that Tm180 mice displayed progressive diastolic dysfunction, followed by impaired contractility and concentric hypertrophy. In contrast, the progression of diastolic dysfunction was delayed in Tm180/TnI-PP and a complete prevention of detrimental LV remodeling was observed. In isolated heart preparations from 6-week old mice, Tm180 hearts showed impaired LV inotropic response to isoproterenol, whereas Tm180/TnI-PP displayed normal adrenergic response. At 14 weeks of age, systolic function improved in Tm180/TnI-PP mice when compared to Tm180. Relaxation was impaired in both groups, but the LV compliance was better in Tm180/TnI-PP, while collagen deposition was less pronounced in Tm180/TnI-PP than Tm180 mice. In conclusion, our data strongly indicate that myofilament desensitization to Ca2+ may be a useful therapeutic target in FHC.-
Formato: dc.format103f. : il. [algumas color.], tabs.-
Formato: dc.formatapplication/pdf-
Relação: dc.relationDisponível em formato digital-
Palavras-chave: dc.subjectMiocardio - Doenças-
Palavras-chave: dc.subjectCalcio-
Palavras-chave: dc.subjectCitologia e biologia celular-
Palavras-chave: dc.subjectBiologia molecular-
Título: dc.titleCorreção da sensibilidade ao íon cálcio previne a disfunção cardíaca e o remodelamento miocárdico na cardiomiopatia hipertrófica familiar-
Tipo de arquivo: dc.typelivro digital-
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