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Mitotano : metabolismo enantioseletivo, encapsulação em lipossomas e avaliação in vitro e in vivo
Use este link compartilhar ou citar este material: http://educapes.capes.gov.br/handle/1884/18045
Registro completo de metadados
| Metadados | Descrição | Idioma |
|---|---|---|
| Autor(es): dc.contributor | Oliveira, Brás Heleno de, 1954- | - |
| Autor(es): dc.contributor | Universidade Federal do Paraná. Setor de Ciências Exatas. Programa de Pós-Graduação em Química | - |
| Autor(es): dc.creator | Zancanella, Patrícia | - |
| Data de aceite: dc.date.accessioned | 2025-09-01T11:33:30Z | - |
| Data de disponibilização: dc.date.available | 2025-09-01T11:33:30Z | - |
| Data de envio: dc.date.issued | 2024-11-25 | - |
| Data de envio: dc.date.issued | 2024-11-25 | - |
| Data de envio: dc.date.issued | 2008 | - |
| Fonte completa do material: dc.identifier | https://hdl.handle.net/1884/18045 | - |
| Fonte: dc.identifier.uri | http://educapes.capes.gov.br/handle/1884/18045 | - |
| Descrição: dc.description | Orientador: Brás Heleno de Oliveira | - |
| Descrição: dc.description | Tese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Exatas, Programa de Pós-Graduação em Química. Defesa: Curitiba, 21/11/2008 | - |
| Descrição: dc.description | Inclui bibliografia e anexos | - |
| Descrição: dc.description | Resumo: O carcinoma adrenocortical (CAC) em crianças, no Sul do Brasil, apresenta uma incidência cerca de 10 vezes maior do que nos EUA, e está associado a uma sobrevida em 5 anos de apenas 10 %, quando diagnosticado em estadios avançados (III ou IV). Apesar de ser o único medicamento específico indicado para o tratamento do CAC, o mitotano (o,p’-diclorodifenildicloroetano) possui difícil manejo devido às altas doses recomendadas, associadas à baixa solubilidade em água e baixa biodisponibilidade; à severidade e freqüência dos efeitos tóxicos; ao número diário de comprimidos a ser ingerido por via oral, aliado ao tamanho dos comprimidos e, conseqüentemente, à dificuldade de adesão dos pacientes, especialmente pediátricos. Na tentativa de reduzir as limitações associadas à solubilidade da substância ativa, foram desenvolvidas e caracterizadas oito formulações lipossomais encapsulando o mitotano. Dentre as formulações lipossomais propostas, foi escolhida a opção com maior proporção molar fosfolipídio/mitotano (3,34:1), 100 % de eficiência de encapsulação da substância ativa e vesículas com diâmetro da ordem de 1 µm, para avaliações comparando com formulações convencionais (mitotano puro e mitotano misturado à dieta enteral TCM) mediante ensaio de permeação intestinal (in vitro) e biodisponibilidade relativa por administração crônica (in vivo). Para realização dos ensaios in vitro e in vivo, o mitotano na forma lipossomal foi utilizado em doses cinco vezes menores do que nas formulações convencionais. As taxas de permeação intestinal do mitotano, foram maiores para a forma lipossomal (p < 0,05) quando comparadas às formulações convencionais. Na administração crônica aos ratos, a formulação lipossomal gerou concentrações plasmáticas menores, quando comparada com as formulações convencionais (p < 0,05). Entretanto, quando a concentração do mitotano no plasma foi representada como porcentagem da concentração total administrada, a formulação lipossomal apresentou maiores concentrações de mitotano do que as formulações convencionais (p < 0,05). A formulação lipossomal desenvolvida e submetida aos ensaios in vitro e in vivo mostra-se promissora, com possibilidade de utilização de doses menores, melhor aproveitamento das doses administradas e, provavelmente, redução dos efeitos adversos. Além das considerações relacionadas à administração do mitotano, merece destaque a presença de um centro assimétrico, indicando a existência de um par de enantiômeros, já que os processos farmacocinéticos podem atuar com discriminação quiral, seja na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção. Segundo a literatura científica, o metabolismo de drogas com centros quirais é responsável por grande parte da estereosseletividade na farmacocinética e biodisponibilidade de fármacos, resultando em concentrações diferentes dos dois enantiômeros ao longo do tempo. Para investigar a possível absorção diferencial dos enantiômeros, amostras do ensaio de permeação intestinal em ratos (in vitro), realizado com a mistura racêmica da substância ativa, foram analisadas quanto à composição enantiomérica em cromatografia líquida de alta eficiência quiral, tendo sido identificados os enantiômeros (+) e (-) em iguais proporções. Para avaliar a possibilidade de metabolismo estéreo-seletivo dos enantiômeros, a proporção entre eles foi investigada no plasma de cinco pacientes pediátricos em tratamento com o mitotano, administrado na forma de mistura racêmica. Para as amostras dos cinco pacientes, o (R)-(+)-mitotano foi identificado em maiores proporções, sugerindo que o (S)-(-)-mitotano é mais metabolizado. Com base nestsa determinação, postula-se a existência de caminhos metabólicos diferenciais para os enantiômeros do mitotano, em condições idênticas. Merecem investigação possíveis diferenças terapêuticas e tóxicas entre os enantiômeros do mitotano. | - |
| Descrição: dc.description | Abstract: The adrenocortical carcinoma (ACC) among children of the South of Brazil has an incidence 10 – 15 times higher than at EUA and it is associated to 10 % survival (5 years) for stages III and IV diseases. Mitotane is the only specific drug to treat ACC, but it is difficult to deal with in face of the high recommended doses, poor water solubility, poor bioavailability, adverse events severity and frequency, number of daily pills taken by oral route and the pills big size. All these factors turn its use very difficult for patients, especially children. In order to overcome troubles related to poor solubility, eight liposomal forms were developed. Among the liposomal form, it was chosen the one containing a higher phospholipid/mitotane molar proportion (3,34:1), 100 % encapsulation efficiency and vesicles which diameter is around 1 µm to be tested by intestinal permeability (in vitro test) and comparative bioavailability (in vivo test). For in vitro and in vivo test, the liposomal form used mitotane concentration five times smaller than the standard forms. The permeation levels were higher for liposomal than convencional form (p < 0,05). When the forms were chronically delivered to mouse by intragastric intubation, the liposomal form showed smaller plasma levels than conventional forms (p < 0,05). Nevertheless when plasma levels were expressed as percentage of the total dose delivered, the liposomal form showed higher plasma levels than standards forms (p < 0,05). The liposomal form developed here and analyzed by in vitro and in vivo test is promising, turning smaller doses possible, that may be better used by the organism and, probably, reduce adverse events. Besides the troubles related to mitotane administration, it’s important to highlight the assimetric centre at mitotane molecular structure, determining a pair of enantiomers existence, especially because pharmacokinetics processes can discriminate between chiral forms during absorption, distribution, metabolism or excretion. According to scientific literature, the enantioselective metabolism is responsible for most of stereo-selective pharmacokinectic and bioavailability for drugs, leading to enantiomers different levels during the time. In order to investigate the possibility of differential mitotane enantiomers absorption, samples from intestinal permeability, that used mitotane racemic mixture, were evaluated regarding the enantiomeric composition by chiral high performance liquid chromatography. It identified the presence of both mitotane enantiomers, (+) and (-), at similar proportions. In order to investigate the stereoselective metabolism, the proportion between mitotane enantiomers was determined at plasma samples taken from 5 children treated for ACC by mitotane (racemic mixture). At all samples from 5 children (R)-(+)-mitotane was identified at higher proportions, suggesting the (S)-(-)-is more extensively metabolized. Regarding these findings, it is postulated the existence of different metabolic routes for mitotane enantiomers, at identical conditions. Possible therapeutic and toxic differences among mitotane enantiomers should be explored. | - |
| Formato: dc.format | xiv, 96f. : il., grafs., tabs. | - |
| Formato: dc.format | application/pdf | - |
| Formato: dc.format | application/pdf | - |
| Relação: dc.relation | Disponível em formato digital | - |
| Palavras-chave: dc.subject | Farmacocinética | - |
| Palavras-chave: dc.subject | Drogas - Metabolismo | - |
| Palavras-chave: dc.subject | Cinética química | - |
| Palavras-chave: dc.subject | Química | - |
| Título: dc.title | Mitotano : metabolismo enantioseletivo, encapsulação em lipossomas e avaliação in vitro e in vivo | - |
| Tipo de arquivo: dc.type | livro digital | - |
| Aparece nas coleções: | Repositório Institucional - Rede Paraná Acervo | |
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