Kinetic and structural studies of Mycobacterium tuberculosis dihydroorotate dehydrogenase reveal new insights into class 2 DHODH inhibition

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Autor(es): dc.contributorUniversidade de São Paulo (USP)-
Autor(es): dc.contributorUniversidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)-
Autor(es): dc.contributorUniversidade Estadual Paulista (UNESP)-
Autor(es): dc.creatorTeixeira, Olívia-
Autor(es): dc.creatorMartins, Ingrid Bernardes Santana-
Autor(es): dc.creatorFroes, Thamires Quadros-
Autor(es): dc.creatorde Araujo, Alexandre Suman-
Autor(es): dc.creatorNonato, Maria Cristina-
Data de aceite: dc.date.accessioned2025-08-21T16:04:31Z-
Data de disponibilização: dc.date.available2025-08-21T16:04:31Z-
Data de envio: dc.date.issued2023-07-29-
Data de envio: dc.date.issued2023-07-29-
Data de envio: dc.date.issued2023-07-01-
Fonte completa do material: dc.identifierhttp://dx.doi.org/10.1016/j.bbagen.2023.130378-
Fonte completa do material: dc.identifierhttp://hdl.handle.net/11449/248818-
Fonte: dc.identifier.urihttp://educapes.capes.gov.br/handle/11449/248818-
Descrição: dc.descriptionTuberculosis (TB) is a leading cause of death worldwide. TB represents a serious public health threat, and it is characterized by high transmission rates, prevalence in impoverished regions, and high co-infection rates with HIV. Moreover, the serious side effects of long-term treatment that decrease patient adherence, and the emergence of multi-resistant strains of Mycobacterium tuberculosis, the causing agent of TBs, pose several challenges for its eradication. The search for a new TB treatment is necessary and urgent. Dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) is responsible for the stereospecific oxidation of (S)-dihydroorotate (DHO) to orotate during the fourth and only redox step of the de novo pyrimidine nucleotide biosynthetic pathway. DHODH has been considered an attractive target against infectious diseases. As a first step towards exploiting DHODH as a drug target against TB, we performed a full kinetic characterization of both bacterial MtDHODH and its human ortholog (HsDHDOH) using both substrates coenzyme Q0 (Q0) and vitamin K3 (K3). MtDHODH follows a ping-pong mechanism of catalysis and shares similar catalytic parameters with the human enzyme. Serendipitously, Q0 was found to inhibit MtDHODH (KI (Q0) = 138 ± 31 μM). To the best of our knowledge, Q0 is the first non-orotate like dihydroorotate-competitive inhibitor for class 2 DHODHs ever described. Molecular dynamics simulations along with in silico solvent mapping allowed us to successfully probe protein flexibility and correlate it with the druggability of binding sites. Together, our results provide the starting point for the design of a new generation of potent and selective inhibitors against MtDHODH.-
Descrição: dc.descriptionCentro Nacional de Processamento de Alto Desempenho em São Paulo-
Descrição: dc.descriptionUniversidade Estadual Paulista-
Descrição: dc.descriptionFundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)-
Descrição: dc.descriptionConselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq)-
Descrição: dc.descriptionCoordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)-
Descrição: dc.descriptionFundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (FAPERJ)-
Descrição: dc.descriptionLaboratório de Cristalografia de Proteínas Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto Universidade de São Paulo, SP-
Descrição: dc.descriptionCenter for the Research and Advancement in Fragments and molecular Targets (CRAFT) Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto Universidade de São Paulo, SP-
Descrição: dc.descriptionInstituto de Biofísica Carlos Chagas Filho Universidade Federal do Rio de Janeiro, RJ-
Descrição: dc.descriptionInstituto de Biociências Letras e Ciências Exatas Departamento de Física UNESP, SP-
Descrição: dc.descriptionInstituto de Biociências Letras e Ciências Exatas Departamento de Física UNESP, SP-
Descrição: dc.descriptionFAPESP: 2019/25532-1-
Descrição: dc.descriptionFAPESP: 2020/16316-0-
Descrição: dc.descriptionCNPq: 409272/2021-3-
Descrição: dc.descriptionCAPES: 88887.643249/2021-00-
Idioma: dc.languageen-
Relação: dc.relationBiochimica et Biophysica Acta - General Subjects-
???dc.source???: dc.sourceScopus-
Palavras-chave: dc.subjectEnzyme kinetics-
Palavras-chave: dc.subjectHomology modeling-
Palavras-chave: dc.subjectIn silico solvent mapping-
Palavras-chave: dc.subjectInhibition-
Palavras-chave: dc.subjectMolecular dynamics simulation-
Título: dc.titleKinetic and structural studies of Mycobacterium tuberculosis dihydroorotate dehydrogenase reveal new insights into class 2 DHODH inhibition-
Tipo de arquivo: dc.typelivro digital-
Aparece nas coleções:Repositório Institucional - Unesp

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