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| Metadados | Descrição | Idioma |
|---|---|---|
| Autor(es): dc.contributor | Universidade de São Paulo (USP) | - |
| Autor(es): dc.contributor | Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) | - |
| Autor(es): dc.contributor | Universidade Estadual Paulista (UNESP) | - |
| Autor(es): dc.creator | Teixeira, Olívia | - |
| Autor(es): dc.creator | Martins, Ingrid Bernardes Santana | - |
| Autor(es): dc.creator | Froes, Thamires Quadros | - |
| Autor(es): dc.creator | de Araujo, Alexandre Suman | - |
| Autor(es): dc.creator | Nonato, Maria Cristina | - |
| Data de aceite: dc.date.accessioned | 2025-08-21T16:04:31Z | - |
| Data de disponibilização: dc.date.available | 2025-08-21T16:04:31Z | - |
| Data de envio: dc.date.issued | 2023-07-29 | - |
| Data de envio: dc.date.issued | 2023-07-29 | - |
| Data de envio: dc.date.issued | 2023-07-01 | - |
| Fonte completa do material: dc.identifier | http://dx.doi.org/10.1016/j.bbagen.2023.130378 | - |
| Fonte completa do material: dc.identifier | http://hdl.handle.net/11449/248818 | - |
| Fonte: dc.identifier.uri | http://educapes.capes.gov.br/handle/11449/248818 | - |
| Descrição: dc.description | Tuberculosis (TB) is a leading cause of death worldwide. TB represents a serious public health threat, and it is characterized by high transmission rates, prevalence in impoverished regions, and high co-infection rates with HIV. Moreover, the serious side effects of long-term treatment that decrease patient adherence, and the emergence of multi-resistant strains of Mycobacterium tuberculosis, the causing agent of TBs, pose several challenges for its eradication. The search for a new TB treatment is necessary and urgent. Dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) is responsible for the stereospecific oxidation of (S)-dihydroorotate (DHO) to orotate during the fourth and only redox step of the de novo pyrimidine nucleotide biosynthetic pathway. DHODH has been considered an attractive target against infectious diseases. As a first step towards exploiting DHODH as a drug target against TB, we performed a full kinetic characterization of both bacterial MtDHODH and its human ortholog (HsDHDOH) using both substrates coenzyme Q0 (Q0) and vitamin K3 (K3). MtDHODH follows a ping-pong mechanism of catalysis and shares similar catalytic parameters with the human enzyme. Serendipitously, Q0 was found to inhibit MtDHODH (KI (Q0) = 138 ± 31 μM). To the best of our knowledge, Q0 is the first non-orotate like dihydroorotate-competitive inhibitor for class 2 DHODHs ever described. Molecular dynamics simulations along with in silico solvent mapping allowed us to successfully probe protein flexibility and correlate it with the druggability of binding sites. Together, our results provide the starting point for the design of a new generation of potent and selective inhibitors against MtDHODH. | - |
| Descrição: dc.description | Centro Nacional de Processamento de Alto Desempenho em São Paulo | - |
| Descrição: dc.description | Universidade Estadual Paulista | - |
| Descrição: dc.description | Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) | - |
| Descrição: dc.description | Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) | - |
| Descrição: dc.description | Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) | - |
| Descrição: dc.description | Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (FAPERJ) | - |
| Descrição: dc.description | Laboratório de Cristalografia de Proteínas Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto Universidade de São Paulo, SP | - |
| Descrição: dc.description | Center for the Research and Advancement in Fragments and molecular Targets (CRAFT) Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto Universidade de São Paulo, SP | - |
| Descrição: dc.description | Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho Universidade Federal do Rio de Janeiro, RJ | - |
| Descrição: dc.description | Instituto de Biociências Letras e Ciências Exatas Departamento de Física UNESP, SP | - |
| Descrição: dc.description | Instituto de Biociências Letras e Ciências Exatas Departamento de Física UNESP, SP | - |
| Descrição: dc.description | FAPESP: 2019/25532-1 | - |
| Descrição: dc.description | FAPESP: 2020/16316-0 | - |
| Descrição: dc.description | CNPq: 409272/2021-3 | - |
| Descrição: dc.description | CAPES: 88887.643249/2021-00 | - |
| Idioma: dc.language | en | - |
| Relação: dc.relation | Biochimica et Biophysica Acta - General Subjects | - |
| ???dc.source???: dc.source | Scopus | - |
| Palavras-chave: dc.subject | Enzyme kinetics | - |
| Palavras-chave: dc.subject | Homology modeling | - |
| Palavras-chave: dc.subject | In silico solvent mapping | - |
| Palavras-chave: dc.subject | Inhibition | - |
| Palavras-chave: dc.subject | Molecular dynamics simulation | - |
| Título: dc.title | Kinetic and structural studies of Mycobacterium tuberculosis dihydroorotate dehydrogenase reveal new insights into class 2 DHODH inhibition | - |
| Tipo de arquivo: dc.type | livro digital | - |
| Aparece nas coleções: | Repositório Institucional - Unesp | |
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