Derivados 1,3,4 - Tiadiazóis Mesoiônicos

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Autor(es): dc.contributorCadena, Silvia Maria Suter Correia-
Autor(es): dc.contributorNoleto, Guilhermina Rodrigues-
Autor(es): dc.contributorUniversidade Federal do Paraná. Setor de Ciencias Biológicas. Programa de Pós-Graduaçao em Bioquímica-
Autor(es): dc.creatorPires, Amanda do Rocio Andrade-
Data de aceite: dc.date.accessioned2019-08-21T23:24:52Z-
Data de disponibilização: dc.date.available2019-08-21T23:24:52Z-
Data de envio: dc.date.issued2011-10-24-
Data de envio: dc.date.issued2011-10-24-
Data de envio: dc.date.issued2011-10-24-
Fonte completa do material: dc.identifierhttp://hdl.handle.net/1884/26223-
Fonte: dc.identifier.urihttp://educapes.capes.gov.br/handle/1884/26223-
Descrição: dc.descriptionResumo: As celulas cancerosas sao tolerantes a muitos tratamentos devido a aquisicao de mecanismos de resistencia a apoptose e por apresentarem um programa proliferativo anormal. Neste contexto, o desenvolvimento de novos farmacos com atividade antitumoral e o entendimento de seu mecanismo de acao e essencial. Os compostos mesoionicos tem mostrado atividade contra diferentes linhagens tumorais, a qual tem sido atribuida as suas caracteristicas fisico-quimicas. Dentre estes compostos, os derivados 1,3,4-tiadiazois-2-fenilamina tem merecido destaque devido a sua importante atividade antimelanoma. No presente estudo, os efeitos de derivados desta classe, o MI-J, MI-4F, MI-2,4diF e MI-D, foram avaliados sobre mitocondrias isoladas e cultura de celulas de hepatocarcinoma humano (HepG2). Em experimentos utilizando mitocondrias isoladas, o MI-J, MI-4F e MI-2,4diF inibiram de forma dose-dependente (6,5 . 130 nmol.mg-1 de proteina) o inchamento mitocondrial em presenca de acetato sodio pela adicao de glutamato mais malato e succinato. A contracao da organela apos adicao de inibidores especificos da cadeia respiratoria tambem foi comprometida. Experimentos de polarizacao de fluorescencia das sondas DPH e DPH-PA em lipossomas de dimiristoil-fosfatidilcolina (DMPC), demonstraram que o derivado MI-J (5 ƒÊmol.L-1) diminuiu a fluidez da membrana em regioes hidrofilicas e hidrofobicas, enquanto que os derivados fluorados (5 e 15 ƒÊmol.L-1) exerceram este efeito predominantemente em regioes hidrofobicas. Todos os derivados, de forma dose-dependente (5, 25 e 80 nmol.mg-1 de proteina), inibiram a lipoperoxidacao induzida por AAPH e Fe3+/ADP/2-oxoglutarato. Estes derivados, nessas mesmas concentracoes, tambem foram capazes de sequestrar radicais superoxido e inibir a atividade da superoxido dismutase mitocondrial. Alem disso, em concentracoes de 6,5 e 32,5 nmol.mg-1 de proteina preveniram tanto a oxidacao espontanea, como a induzida por calcio, dos nucleotideos de piridina. Todos os derivados (65 e 130 nmol.mg-1 de proteina) inibiram a captacao de calcio, enquanto que o efluxo do cation foi inibido somente pelo MI-J (~52%) e MI-4F (~50%), possivelmente devido a inibicao da formacao do poro de transicao de permeabilidade mitocondrial (PTPM) em 100% e 50%, respectivamente. Todos os derivados (MI-J, MI-4F, MI-2,4diF e MI-D) foram toxicos para celulas HepG2 em cultura. Na concentracao de 50 ƒÊmol.L-1, os derivados reduziram em ~50% a viabilidade destas celulas, tratadas durante 24 horas. A analise da morfologia celular mostrou alteracoes sugestivas de formacao de blebs, corpos apoptoticos e retracao celular, causadas pelo tratamento com os derivados (5 ƒÊmol.L-1 por 3 horas). Os derivados MI-J, MI-4F e MI-2,4diF (25 ƒÊmol.L-1 por 24 horas) promoveram o aumento da fragmentacao de DNA, enquanto que o MI-D nao causou alteracoes significativas neste parametro. Os resultados obtidos neste estudo sugerem que os derivados exercem efeito antioxidante em mitocondrias isoladas, o qual e dependente de sua interacao com a membrana mitocondrial interna. No entanto, apesar disto, sao toxicos para celulas HepG2 em cultura, indicando que o mecanismo responsavel pela atividade antitumoral destes compostos e complexo e exige maiores investigacoes.-
Formato: dc.formatapplication/pdf-
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Palavras-chave: dc.subjectTeses-
Título: dc.titleDerivados 1,3,4 - Tiadiazóis Mesoiônicos-
Tipo de arquivo: dc.typelivro digital-
Aparece nas coleções:Repositório Institucional - Rede Paraná Acervo

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